ベンゾモルファン及び関連骨格の尿素誘導体、そのような化合物を含む医薬ならびにそれらの使用

专利摘要:
本発明は、貴重な薬理学的活性を有する式（Ｉ）：［式中、基Ａ、Ｂ、Ｘ、ｍ、ｎ及びｏは、請求項１に定義のとおりである］により定義される化合物に関する。特に、本化合物は、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１の阻害剤であり、したがって、代謝障害、特に２型糖尿病、肥満及び異脂肪血症などの、この酵素の阻害により影響を及ぼすことができる疾患の治療及び予防に適している。
公开号:JP2011511817A
申请号:JP2010546254
申请日:2009-02-10
公开日:2011-04-14
发明作者:エクハルト，マティアス；ハミルトン，ブラッドフォード；ヒンメルスバッハ，フランク；ペーテルス，シュテファン
申请人:ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング；
IPC主号:C07D221-22

专利说明:

[0001] 本発明は、式Ｉ：]
[0002] ［式中、基Ａ、Ｂ、Ｘ、ｍ、ｎ及びｏは本明細書で定義するとおりであり、互変異性体、立体異性体、その混合物及びその塩を含む］により構造的に定義される以下の化学骨格から誘導される化合物に関する。本発明は更に、本発明の式Ｉの化合物を含む医薬組成物ならびに代謝障害の処置用の医薬組成物を調製するための本発明の化合物の使用に関する。更に、本発明は、本発明の医薬組成物ならびに化合物の調製方法に関する。]
[0003] 文献において、酵素１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１に対する阻害効果を有する化合物が、代謝症候群、特に２型糖尿病、肥満及び異脂肪血症の処置のために提示されている。]
[0004] 米国特許第３，３４１，５３８号において、一般式：]
[0005] ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びＹは、明細書で定義するとおりである］で示されるベンゾモルファンの誘導体は、コデイン又はモルヒネと同じ桁の活性を有し、かつ中毒性がない非毒性鎮痛剤として記述されている。]
[0006] 米国特許第３、５３９、６３７号において、一般式：]
[0007] ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸは、明細書で定義するとおりである］で示される２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの誘導体は、ほとんど又は全く嗜癖傾向を伴わない、疼痛の処置における非毒性鎮痛剤として記述されている。Ｒ１及びＲ２は、水素又は（低級）アルキルであるか、あるいはＲ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、モルホリノ、ピペリジノ又はピロリジノである。とりわけ、以下の化合物が明細書において言及される：]
[0008] ]
[0009] 英国特許第１，０７７，７１１において、一般式：]
[0010] ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＸは、明細書で定義するとおりである］で示されるベンゾモルファンの誘導体は、中毒性がなく、かつ鎮咳作用を有する鎮痛剤として記述されている。Ｒ４及びＲ５は、隣接する窒素原子と一緒になって、窒素原子が唯一のヘテロ原子であり、最大で７個の炭素原子、又はモルホリノラジカルを有する飽和複素環を表す。とりわけ、以下の化合物が明細書において言及される：]
[0011] ]
[0012] 本発明者らは、ベンゾモルファンの尿素誘導体が、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１の阻害剤として記載されていたことについては承知していない。]
[0013] 発明の目標
本発明の目標は、新規のベンゾモルファン又は関連化合物、特に酵素１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１に関して活性であるものを見出すことである。本発明の更なる目標は、インビトロ及び／又はインビボで酵素１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１に対して阻害効果を有し、適切な薬理学的及び薬理動態学的特性を持つベンゾモルファン又は関連化合物を発見して、それらを医薬として使用することである。]
[0014] 本発明の更なる目標は、代謝障害、特に糖尿病及び異脂肪血症の予防及び／又は治療に適切な新規の医薬組成物を提供することである。]
[0015] 本発明の他の目標は、上記及び下記の記述から直接、当業者にとって明白となるであろう。]
[0016] 発明の目的
第一の態様において、本発明は、式Ｉ：]
[0017] ［式中、
Ｘは、ＣＨ又はＮを示し、
ｍ、ｎ、ｏは、互いに独立して、０、１又は２を示し
（ここで、架橋基−（ＣＨ２）ｏ−を含む一般式ＩのＣ５＋ｍ＋ｎ−アザシクロアルケンコア構造は、Ｒ１１及びＲ１２からなる群より互いに独立して選択される１、２個又はそれ以上の置換基で場合により置換されている）、
Ａは、ベンゾ、ピリド、ピロロ、フロ、チエノ、ピリダジノ、ピリミド、又はピラジノ環（ここで、各前記環は、Ｒ１より互いに独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており、各前記環の２個の隣接するＣ原子は、Ｒ２及びＲ３で場合により置換されている）；あるいは
ピラゾロ、イミダゾ、オキサゾロ、チアゾロ、イソオキサゾロ、又はイソチアゾロ環（ここで、各前記環は、Ｒ１で場合により置換されている）；あるいは
ＲＮで場合により置換されている１，２，３−トリアゾロ環を示し；
Ｂは、飽和、又は部分もしくは完全不飽和である３員〜８員単環式、７員〜１２員スピロ環式、６員〜１２員二環式又は９員〜１５員三環式アザシクロアルク−１−イル基
（ここで、１又は２個の−ＣＨ２−基は、−ＮＲＮ−により置き換えられていてもよく、
ここで、１〜４個の−ＣＨ２−基は、Ｏ、Ｓ、カルボニル、又はスルホニルにより互いに独立して置き換えられていてもよく、
ここで、１又は２個の−ＣＨ＝基は、−Ｎ＝により置き換えられていてもよく、
ここで、前記アザシクロアルキル基は、Ｌ１より互いに独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
ここで、前記アザシクロアルキル基は、Ｌ２より互いに独立して選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、前記アザシクロアルキル基の２個の隣接するＣ原子は、Ｌ３及びＬ４で置換されていてもよく、
ここで、前記アザシクロアルキル基の２個の隣接するＣ原子は、Ｌ５及びＬ６で置換されていてもよい）を示し；
ＲＮは、互いに独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−アルケニル、Ｃ３−６−アルキニル、（ヘト）アリール、Ｃ１−４−アルキルカルボニル、Ｃ１−４−アルキルスルホニル、（ヘト）アリールカルボニル、（ヘト）アリールスルホニル
（ここで、各アルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、フッ素でモノ−又はポリ置換されていてもよく、かつヒドロキシ、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルキルスルファニル、Ｃ１−４−アルキルスルフィニル、Ｃ１−４−アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１−４−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）アミノ、Ｃ１−４−アルキルカルボニルアミノ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）アミノカルボニル、又は（ヘト）アリールでモノ置換されていてもよい）を示し、
Ｒ１は、互いに独立して、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル−ヒドロキシ−Ｃ１−２−アルキル、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルオキシ、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、テトラヒドロフラニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、（ヘト）アリール、（ヘト）アリールオキシ、（ヘト）アリール−Ｃ１−３−アルキル、（ヘト）アリール−Ｃ１−３−アルキルオキシ、（ヘト）アリールオキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキル−カルボニル、（ヘト）アリール−カルボニル、
アミノ、Ｃ１−４−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）アミノ、ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、３−オキソ−モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、２−オキソ−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４−アルキルカルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ３−６−シクロアルキルカルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４−アルキルスルホニル）−ピペラジン−１−イル、２−オキソ−４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジン−１−イル、
Ｃ１−４−アルキル−カルボニルアミノ、（ヘト）アリール−カルボニルアミノ、（ヘト）アリール−Ｃ１−４−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−４−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−４−アルキル−アミノカルボニルアミノ、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）アミノカルボニルアミノ、ピロリジン−１−イル−カルボニルアミノ、ピペリジン−１−イル−カルボニルアミノ、モルホリン−４−イル−カルボニルアミノ、ピペラジン−１−イル−カルボニルアミノ、４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニルアミノ、Ｃ１−４−アルキル−スルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１−４−アルキルアミノ−スルホニルアミノ、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）アミノ−スルホニルアミノ、ピロリジン−１−イル−スルホニルアミノ、ピペリジン−１−イル−スルホニルアミノ、モルホリン−４−イル−スルホニルアミノ、ピペラジン−１−イル−スルホニルアミノ、４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジン−１−イル−スルホニルアミノ、（Ｃ１−４−アルキルオキシ−カルボニルアミノ）カルボニルアミノ、（ヘト）アリールスルホニルアミノ、（ヘト）アリール−Ｃ１−４−アルキル−スルホニルアミノ、
Ｎ−（Ｃ１−４−アルキル）−Ｃ１−４−アルキル−カルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４−アルキル）−（ヘト）アリールカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４−アルキル）−（ヘト）アリール−Ｃ１−４−アルキル−カルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４−アルキル）−Ｃ１−４−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、Ｎ−（アミノカルボニル）−Ｃ１−４−アルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４−アルキル−アミノカルボニル）−Ｃ１−４−アルキルアミノ、Ｎ−［ジ−（Ｃ１−４−アルキル）アミノカルボニル］−Ｃ１−４−アルキルアミノ、
Ｎ−（Ｃ１−４−アルキル）−Ｃ１−４−アルキル−スルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４−アルキル）−（ヘト）アリールスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４−アルキル）−（ヘト）アリール−Ｃ１−４−アルキル−スルホニルアミノ、
オキソ−イミダゾリジン−１−イル、２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル、２、５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル、２−オキソ−ヘキサヒドロピリミジン−１−イル（ここで、上述の基の３位の窒素原子は、メチル又はエチルで場合により置換されている）、
（ヒドロキシイミノ）アミノメチル、（Ｃ１−３−アルキルオキシイミノ）アミノメチル、カルボキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシ−カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）−アミノカルボニル、ピロリジン−１−イル−カルボニル、ピペリジン−１−イル−カルボニル、モルホリン−４−イル−カルボニル、ピペラジン−１−イル−カルボニル、４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニル、
カルボキシ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキルオキシ−カルボニル−Ｃ１−４−アルキル、シアノ−Ｃ１−４−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）−アミノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル、ピロリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−４−アルキル、ピペリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−４−アルキル、モルホリン−４−イル−カルボニル−Ｃ１−４−アルキル、ピペラジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−４−アルキル、４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−４−アルキル、
カルボキシ−Ｃ１−４−アルキルオキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシ−カルボニル−Ｃ１−４−アルキルオキシ、シアノ−Ｃ１−４−アルキルオキシ、アミノカルボニル−Ｃ１−４−アルキルオキシ、Ｃ１−４−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−４−アルキルオキシ、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）−アミノカルボニル−Ｃ１−４−アルキルオキシ、ピロリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−４−アルキル−オキシ、ピペリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−４−アルキルオキシ、モルホリン−４−イル−カルボニル−Ｃ１−４−アルキル−オキシ、ピペラジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−４−アルキルオキシ、４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−４−アルキルオキシ、
ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキルオキシ−Ｃ１−４−アルキル、アミノ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）−アミノ−Ｃ１−４−アルキル、ピロリジン−１−イル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキルカルボニル−アミノ−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ−（Ｃ１−４−アルキル）−Ｃ１−４−アルキルカルボニル−アミノ−Ｃ１−４−アルキル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル−Ｃ１−４−アルキル、ピペリジン−１−イル−Ｃ１−４−アルキル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル−Ｃ１−４−アルキル、モルホリン−４−イル−Ｃ１−４−アルキル、３−オキソ−モルホリン−４−イル−Ｃ１−４−アルキル、ピペラジン−１−イル−Ｃ１−４−アルキル、２−オキソ−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−４−アルキル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−４−アルキル、４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−４−アルキル、２−オキソ−４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−４−アルキル、３−オキソ−４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−４−アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキルオキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシ−Ｃ１−４−アルキルオキシ、Ｃ１−４−アルキルスルファニル−Ｃ１−４−アルキルオキシ、Ｃ１−４−アルキルスルフィニル−Ｃ１−４−アルキルオキシ、Ｃ１−４−アルキルスルホニル−Ｃ１−４−アルキルオキシ、アミノ−Ｃ１−４−アルキルオキシ、Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキルオキシ、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）−アミノ−Ｃ１−４−アルキルオキシ、ピロリジン−１−イル−Ｃ１−４−アルキルオキシ、２−オキソ−ピロリジン−１−イル−Ｃ１−４−アルキルオキシ、ピペリジン−１−イル−Ｃ１−４−アルキルオキシ、２−オキソ−ピペリジン−１−イル−Ｃ１−４−アルキルオキシ、モルホリン−４−イル−Ｃ１−４−アルキルオキシ、３−オキソ−モルホリン−４−イル−Ｃ１−４−アルキルオキシ、ピペラジン−１−イル−Ｃ１−４−アルキルオキシ、２−オキソ−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−４−アルキルオキシ、３−オキソ−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−４−アルキルオキシ、４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−４−アルキルオキシ、２−オキソ−４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−４−アルキルオキシ、３−オキソ−４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−４−アルキルオキシ、
Ｃ１−４−アルキルスルファニル、Ｃ１−４−アルキルスルフィニル、Ｃ１−４−アルキルスルホニル、Ｃ１−４−アルキルスルホニルオキシ、（ヘト）アリールスルホニル、（ヘト）アリールスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメチルスルフィニル、トリフルオロメチルスルホニル、Ｃ３−６−シクロアルキルスルファニル、Ｃ３−６−シクロアルキルスルフィニル、Ｃ３−６−シクロアルキルスルホニル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキルスルファニル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキルスルフィニル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキルスルホニル、
アミノスルホニル、Ｃ１−４−アルキル−アミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）−アミノスルホニル、ピロリジン−１−イル−スルホニル、ピペリジン−１−イル−スルホニル、モルホリン−４−イル−スルホニル、ピペラジン−１−イル−スルホニル、又は４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジン−１−イル−スルホニル
（ここで、上記飽和複素環及びシクロアルキル環は、フッ素、Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、又はヒドロキシより選択される１又は２個の基で場合により置換されている）を示し、
Ｒ２、Ｒ３は互いに結合して、メチルでモノ−又はジ置換されていてもよく、かつモノ−又はポリフッ素化されていてもよいメチレンジオキシ、エチレンジオキシ又はＣ３−５−アルキレン架橋基を形成するか；あるいは
Ｒ２、Ｒ３は、それらが結合している炭素原子と組み合わされて、ベンゾ、ピリド、ピリミド、ピラジノ、ピリダジノ、ピロロ、フラノ、チエノ、ピラゾロ、イミダゾ、トリアゾロ、オキサゾロ、チアゾロ、イソオキサゾロ、又はイソチアゾロ環（ここで、各前記環は、１個以上、好ましくは、１〜３個の、ＲＰより独立して選択される置換基で置換されていてもよい）を形成し；
ＲＰは、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ４−６−シクロアルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ−Ｃ３−６−シクロアルキル、アゼチジニル、１−（Ｃ１−３−アルキル）−アゼチジニル、１−（Ｃ１−３−アルキルカルボニル）−アゼチジニル、ピロリジニル、１−（Ｃ１−３−アルキル）−ピロリジニル、１−（Ｃ１−３−アルキルカルボニル）−ピロリジニル、ピペリジニル、１−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペリジニル、１−（Ｃ１−３−アルキルカルボニル）ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ、Ｃ１−３−アルキルカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、カルボキシ、Ｃ１ー４−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１ー３−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１ー３−アルキル）−アミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルスルファニル、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フェニル、あるいは
ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル（ここで、これらの基のいずれにおいても、１又は２個のＣＨは、Ｎ原子により場合により置き換えられている）、あるいは
１，２−ジヒドロ−２−オキソ−ピリジニル、１，４−ジヒドロ−４−オキソ−ピリジニル、２，３−ジヒドロ−３−オキソ−ピリダジニル、１，２，３，６−テトラヒドロ−３，６−ジオキソ−ピリダジニル、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−ピリミジニル、３，４−ジヒドロ−４−オキソ−ピリミジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−ピリミジニル、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−ピラジニル
（ここで、前記各芳香族又は複素環式芳香族基は、フッ素、塩素、Ｃ１−３−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、カルボキシ、Ｃ１ー４−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１ー３−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１ー３−アルキル）−アミノカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ、ジフルオロメトキシ、及びトリフルオロメトキシより独立して選択される１又は２個の基で場合により置換されている）を示し、
Ｒ１０は、互いに独立して、ハロゲン、Ｃ１−３−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルスルファニル、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、又はフッ素、メチル、メトキシ、シアノ、もしくはヒドロキシより互いに独立して選択される１又は２個の置換基で場合により置換されているフェニルを示し、
Ｒ１１は、互いに独立して、フッ素、Ｃ１−４−アルキル、（ヘト）アリール、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４−アルキルアミノ−カルボニル、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）−アミノカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル又はＣ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−４−アルキルを示し、
Ｒ１２は、互いに独立して、フッ素又はＣ１−４−アルキルを示し、
Ｌ１は、互いに独立して、ハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシ、又はシアノを示し；
Ｌ２は、互いに独立して、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルオキシ、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、テトラヒドロフラニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、（ヘト）アリール、（ヘト）アリールオキシ、
Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−４−アルキルオキシ（ここで、各基において、１個のＣＨ２基は、カルボニル又はスルホニルにより置き換えられていてもよく、ここで、各基は、モノ−又はポリフッ素化されていてもよく、ここで、各基は更に
ヒドロキシ、塩素、Ｃ１−３−アルキルオキシ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ、ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、３−オキソ−モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、２−オキソ−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、２−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、カルボキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、ピロリジン−１−イル−カルボニル、ピペリジン−１−イル−カルボニル、モルホリン−４−イル−カルボニル、ピペラジン−１−イル−カルボニル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニル、Ｃ１−３−アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキルスルファニル、Ｃ１−３−アルキルスルフィニル、Ｃ１−３−アルキルスルホニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、（ヘト）アリール、又は（ヘト）アリールオキシで置換されていてもよい）；
アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ、ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、３−オキソ−モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、２−オキソ−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４−アルキルカルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ３−６−シクロアルキルカルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４−アルキルスルホニル）−ピペラジン−１−イル、２−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、
Ｃ１−４−アルキル−カルボニルアミノ、（ヘト）アリール−カルボニルアミノ、（ヘト）アリール−Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニルアミノ、ピロリジン−１−イル−カルボニルアミノ、ピペリジン−１−イル−カルボニルアミノ、モルホリン−４−イル−カルボニルアミノ、ピペラジン−１−イル−カルボニルアミノ、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−スルホニルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ−スルホニルアミノ、ピロリジン−１−イル−スルホニルアミノ、ピペリジン−１−イル−スルホニルアミノ、モルホリン−４−イル−スルホニルアミノ、ピペラジン−１−イル−スルホニルアミノ、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−スルホニルアミノ、（Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニルアミノ）カルボニルアミノ、（ヘト）アリールスルホニルアミノ、（ヘト）アリール−Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、
Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ヘト）アリールカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ヘト）アリール−Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｎ−（アミノカルボニル）−Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル）−Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｎ−［ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニル］−Ｃ１−３−アルキルアミノ、
Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ヘト）アリールスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ヘト）アリール−Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、
カルボキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、ピロリジン−１−イル−カルボニル、ピペリジン−１−イル−カルボニル、モルホリン−４−イル−カルボニル、ピペラジン−１−イル−カルボニル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニル、（ヘト）アリールアミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ヘト）アリールアミノカルボニル、（ヘト）アリール−Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ヘト）アリール−Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、
Ｃ１−３−アルキルスルファニル、Ｃ１−３−アルキルスルフィニル、（ヘト）アリールスルホニル、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメチルスルフィニル、
アミノスルホニル、Ｃ１−３−アルキル−アミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノスルホニル、ピロリジン−１−イル−スルホニル、ピペリジン−１−イル−スルホニル、モルホリン−４−イル−スルホニル、ピペラジン−１−イル−スルホニル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−スルホニル
（ここで、上記飽和複素環及びシクロアルキル環は、フッ素、Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、又はヒドロキシより選択される１又は２個の基で場合により置換されている）を示し、
Ｌ３及びＬ４は互いに結合しており、
Ｌ５及びＬ６は、互いに独立して、かつそれぞれの場合において、それらが結合している２個の隣接するＣ原子と一緒になって、アリール又はヘテロアリール基が形成され、それが環式基Ｂに縮合し、そのアリール又はヘテロアリール基が、１、２又は３個の同一の又は異なるＲ１０で場合により置換されるように、互いに結合している
但し、アリールは、フェニル又はナフチルを意味し、ヘテロアリールは、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、又はピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル（ここで、前記ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジルにおいて、１又は２個のＣＨ基はそれぞれ、Ｎにより置き換えられている）、又はインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル（ここで、前記インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニルにおいて、１〜３個のＣＨ基はそれぞれ、Ｎにより置き換えられている）、又はテトラゾリルを意味し、
但し、上記（ヘト）アリールは、本明細書上記で定義するアリール基、又は本明細書上記で定義するヘテロアリール基、又は１，２−ジヒドロ−２−オキソ−ピリジニル、１，４−ジヒドロ−４−オキソ−ピリジニル、２，３−ジヒドロ−３−オキソ−ピリダジニル、１，２，３，６−テトラヒドロ−３，６−ジオキソ−ピリダジニル、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−ピリミジニル、３，４−ジヒドロ−４−オキソ−ピリミジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−ピリミジニル、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−ピラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２，３−ジオキソ−ピラジニル、２，３−ジヒドロ−２−オキソ−インドリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾオキサゾリル、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−キノリニル、１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリニル、１，２−ジヒドロ−１−オキソ−イソキノリニル、１，４−ジヒドロ−４−オキソ−シンノリニル、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−キナゾリニル、１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−キナゾリニル、１，２−ジヒドロ−２−オキソキノキサリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−３−オキソ−キノキサリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２，３−ジオキソ−キノキサリニル、１，２−ジヒドロ−１−オキソ−フタラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−ジオキソ−フタラジニル、クロマニル、クマリニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル及び３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニルからなる群より選択される環（ここで、各前記環は、Ｒ１０より互いに独立して選択される１、２又は３個の置換基で場合により置換されている）であり、
但し、各上記アルキル又はアルキレン部分は、分岐していても、分岐していなくてもよい）］により構造的に定義される上記の化学骨格から誘導される化合物、その互変異性体、立体異性体、その混合物、及びその塩
（但し、以下の化合物（Ｍ１）〜（Ｍ４）：]
[0018] は除外する）に関する。]
[0019] 本発明の一般式Ｉの化合物及びその生理学的に許容しうる塩は、価値のある薬理学的特性、特に酵素１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１に対する阻害効果を有する。]
[0020] 本発明の更なる態様はまた、無機又は有機酸との本発明の一般式Ｉの化合物の生理学的に許容しうる塩に関する。]
[0021] 更なる態様において、本発明は、本発明の少なくとも１つの一般式Ｉの化合物又は生理学的に許容しうる塩を、場合により１つ以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に含む医薬組成物に関する。]
[0022] 更なる態様において、本発明は、代謝障害などの、酵素１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１を阻害することにより影響されうる疾患又は状態の治療又は予防用の化合物（Ｍ１）、（Ｍ２）、（Ｍ３）及び（Ｍ４）、又はその生理学的に許容しうる塩を含む一般式Ｉの化合物に関する。]
[0023] 更なる態様において、本発明は、代謝障害などの、酵素１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１を阻害することにより影響されうる疾患又は状態の治療又は予防に適切な医薬組成物を調製するための化合物（Ｍ１）、（Ｍ２）、（Ｍ３）及び（Ｍ４）、又はその生理学的に許容しうる塩の１つを含む少なくとも１つの一般式Ｉの化合物の使用に関する。]
[0024] 更なる態様において、本発明は、一般式Ｉの化合物の調製方法であって、本明細書上記及び下記に定義する一般式Ｉの化合物を調製するために、一般式II：]
[0025] ［式中、基Ａ、Ｘ、ｍ、ｎ及びｏは、本明細書上記及び下記に定義するとおりである］、又は、一般式III：]
[0026] ［式中、Ｂは、本明細書上記及び下記に定義するとおりである］で示されるアミンの１つを、炭酸誘導体Ｙ−ＣＯ−Ｙと反応させて、中間体として、一般式IV又はＶ：]
[0027] のいずれかの化合物を得て、それを場合により単離し、また場合により精製し、そして式IV又はＶの中間体を、式III又はIIの他のアミンと反応させて、式Ｉ：
［式中、
Ｙは脱離基であり、特にフッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ２−４−アルケニルオキシ、Ｃ２−４−アルキニルオキシ、部分又は完全フッ素化Ｃ２−１０−アルコキシ、オキシアリールトリアゾール、オキシヘテロアリールトリアゾール、ヘテロアル−Ｎ−イル、３−メチル−イミダゾール−１−イル、スクシニル−Ｎ−オキシ、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）アミノカルボニルオキシ、ピロリルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ、モルホリニルカルボニルオキシ、アリールオキシ、又はヘテロアリールオキシを示す
（但し、上記基の定義に記載のアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、単独で又は別の基の一部としてのいずれにおいても、フッ素、塩素、Ｃ１−３−アルキル、又はＣ１−３−アルコキシより互いに独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
但し、上記基の定義に記載のアリール基は、単独で又は別の基の一部としてのいずれにおいても、フェニル又はナフチルを示し、上記基の定義に記載のヘテロアリール基は、単独で又は別の基の一部としてのいずれにおいても、ピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルを示し、ここで、アリール及びヘテロアリール基の両方は、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ、ニトロ、シアノ、又はジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ基より互いに独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており、
但し、Ｙ−ＣＯ−Ｙ中の２つのＹは、同一であっても異なっていてもよく、
但し、第１のＹが２つのアミンのうちの１つで置き換えられた後、置き換えられるべき第２のＹをより反応性の強いＹに変換してもよい）］の化合物を、
場合により、アミンなどの有機塩基、例えば、エチルジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、イミダゾール又はピリジン、あるいは無機塩基、例えば、炭酸カリウム又は酸化カルシウム、及び／又は４−ジメチルアミノピリジン又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの添加剤の存在下で得て（ここで、反応は、好ましくは、０〜１２０℃で実施し、ここで、好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、エーテル、１，４−ジオキサン、ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、アセトニトリル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トルエン、ベンゼン、ヘキサン、酢酸エチルより選択されるが、水溶液及びアルコール溶液もまた、上記の幾つかの組み合わせに使用しうる）、
そして、必要であれば、上記反応に使用される任意の保護基を同時に又は続いて開裂し、
所望であれば、そのようにして得た一般式Ｉの化合物を、その立体異性体に分割し；
所望であれば、そのようにして得た一般式Ｉの化合物を、その塩に、特に薬学的使用のため、その生理学的に許容しうる塩に変換することを特徴とする、調製方法に関する。]
[0028] 発明の詳細な説明
特記しない限り、基、残留物及び置換基、特にＡ、Ｂ、ＲＮ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、ＲＰ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、Ｌ６、Ｘ、ｍ、ｎ及びｏは、本明細書上記及び下記で定義されている。残留物、置換基、又は基が化合物中に数回現れる場合、それらは同じ又は異なる意味を有する。本発明の化合物の個々の骨格、基、及び置換基の幾つかの好ましい意味は、本明細書で下記に示される。]
[0029] 指数ｍ、ｎ及びｏはそれぞれ、互いに独立して、０、１又は２を示す。好ましくは、ｍ、ｎ及びｏは、ｍ＋ｎ＋ｏの合計が２、３又は４となるように選ばれる。]
[0030] 本発明の好ましい実施態様は、各式Ｉ．１〜Ｉ．１０：]
[0031] ［式中、架橋基−（ＣＨ２）ｏ−を含む一般式Ｉ．１〜Ｉ．１０のＣ５＋ｍ＋ｎ−アザシクロアルケンコア構造は、Ｒ１１及びＲ１２からなる群より互いに独立して選択される１、２個又はそれ以上の置換基で場合により置換されており、また
式中、環Ａ及びＢは、本明細書上記及び下記で定義されている］、それらの互変異性体、それらの立体異性体、その混合物及びその塩（但し、本明細書上記で定義する化合物（Ｍ１）、（Ｍ２）、（Ｍ３）及び（Ｍ４）は除外する）により記述される。]
[0032] 一般式Ｉ．１の好ましい実施態様に従って、本発明の化合物は、式Ｉ．１−ＲＲ：]
[0033] ［式中、示された立体化学配置を有する２，６−メタノ−アゾシンコア構造は、Ｒ１１及びＲ１２からなる群より互いに独立して選択される１、２個又はそれ以上の置換基で場合により置換されており、環Ａ、Ｂ及びＲ１１、Ｒ１２は本明細書上記及び下記で定義されている］、それらの互変異性体、それらの立体異性体、その混合物及びその塩により記述される。]
[0034] 一般式Ｉ．１ａの別の好ましい実施態様に従って、本発明の化合物は、式Ｉ．１−ＳＳ：]
[0035] ［式中、示された立体化学配置を有する２，６−メタノ−アゾシンコア構造は、Ｒ１１及びＲ１２からなる群より互いに独立して選択される１、２個又はそれ以上の置換基で場合により置換されており、環Ａ、Ｂ及びＲ１１、Ｒ１２は本明細書上記及び下記で定義されている］、それらの互変異性体、それらの立体異性体、その混合物及びその塩により記述される。]
[0036] より一層好ましい化合物は、式Ｉ．１〜Ｉ．１０ならびにＩ．１−ＲＲ及びＩ．１−ＳＳ［式中、架橋基−（ＣＨ２）ｏ−を含むＣ５＋ｍ＋ｎ−アザシクロアルケンコア構造は、Ｒ１１で場合によりモノ置換されており、Ｒ１２より互いに独立して選択される１、２又は３個の置換基で場合により置換されている］により記述される。]
[0037] 環Ｂを含む窒素は、好ましくは、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、アゼパン−１−イル、アゾカン−１−イル、
アゼチジン−１−イル（ここで、１個の−ＣＨ２−基は、Ｏ、Ｓ、ＮＲＮ、カルボニル、又はスルホニルにより置き換えられている）、あるいは
ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、アゼパン−１−イル、アゾカン−１−イル（ここで、これらは部分又は完全不飽和であってもよく、１又は２個の−ＣＨ２−基は、互いに独立して、Ｏ、Ｓ、カルボニル、又はスルホニルにより置き換えられており、１個の−ＣＨ２−基は−ＮＲＮ−により置き換えられていてもよい）、
アザ−ビシクロヘプタ−Ｎ−イル、アザ−ビシクロオクタ−Ｎ−イル、アザ−ビシクロノナ−Ｎ−イル、アザ−ビシクロデカ−Ｎ−イル、ビシクロウンデカ−Ｎ−イル、ビシクロドデカ−Ｎ−イル（ここで、各々は部分不飽和であってもよく、各々において、１又は２個の−ＣＨ２−基は、Ｏ、Ｓ、−ＮＲＮ−、カルボニル、又はスルホニルにより互いに独立して置き換えられていてもよく、また、各々において、１個の−ＣＨ＝基は、−Ｎ＝により置き換えられていてもよい）、
アザ−トリシクロノナ−Ｎ−イル、アザ−トリシクロデカ−Ｎ−イル、アザ−トリシクロウンデカ−Ｎ−イル、アザ−トリシクロドデカ−Ｎ−イル、アザ−トリシクロトリデカ−Ｎ−イル、アザ−トリシクロテトラデカ−Ｎ−イル（ここで、各々において、１又は２個の−ＣＨ２−基は、Ｏ、Ｓ、ＮＲＮ、カルボニル、又はスルホニルにより互いに独立して置き換えられていてもよく、また、各々において、１個の−ＣＨ＝基は、−Ｎ＝により置き換えられていてもよい）
［ここで、各上記環Ｂは、Ｌ１より互いに独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
ここで、各上記環Ｂは、Ｌ２より互いに独立して選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、各上記環Ｂの２個の隣接するＣ原子は、Ｌ３及びＬ４で置換されていてもよく、また
ここで、各上記環Ｂの２個の隣接するＣ原子は、Ｌ５及びＬ６で置換されていてもよい］を示す。]
[0038] より好ましくは、環Ｂは、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、アゼパン−１−イル、アゾカン−１−イル（ここで、これらは部分又は完全不飽和であってもよく、１又は２個の−ＣＨ２−基は、互いに独立して、Ｏ、Ｓ、カルボニル、又はスルホニルにより置き換えられていてもよく、１個の−ＣＨ２−基は−ＮＲＮ−により置き換えられていてもよい）、
オクタヒドロ−シクロペンタピロール−Ｎ−イル、オクタヒドロ−インドール−Ｎ−イル、オクタヒドロ−イソインドール−Ｎ−イル、オクタヒドロピリジン−Ｎ−イル、デカヒドロ−キノリン−Ｎ−イル、デカヒドロ−イソキノリン−Ｎ−イル、デカヒドロ−シクロペンタアゼピン−Ｎ−イル（ここで、各々は部分不飽和であってもよく、各々において、１又は２個のＣＨ２基は、Ｏ、Ｓ、−ＮＲＮ−、カルボニル、又はスルホニルにより互いに独立して置き換えられていてもよく、また、各々において、１個の−ＣＨ＝基は、−Ｎ＝により置き換えられていてもよい）、
アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−Ｎ−イル、アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−Ｎ−イル、アザ−ビシクロ［４．２．１］ノナン−Ｎ−イル、アザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−Ｎ−イル、アザ−ビシクロ［５．２．１］デカン−Ｎ−イル、アザ−ビシクロ［４．２．２］デカン−Ｎ−イル、アザ−ビシクロ［３．３．２］デカン−Ｎ−イル（ここで、各々は部分不飽和であってもよく、各々において、１又は２個の−ＣＨ２−基は、Ｏ、Ｓ、−ＮＲＮ−、カルボニル、又はスルホニルにより互いに独立して置き換えられていてもよく、また、各々において、１個の−ＣＨ＝基は、−Ｎ＝により置き換えられていてもよい）、
２−アザ−アダマンタ−２−イル（ここで、１個の−ＣＨ２−基は、Ｏ、Ｓ、−ＮＲＮ−、カルボニル、又はスルホニルにより置き換えられていてもよく、また、各々において、１個の−ＣＨ＝基は、−Ｎ＝により置き換えられていてもよい）
［ここで、各上記環Ｂは、Ｌ１より互いに独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
ここで、各上記環Ｂは、Ｌ２より互いに独立して選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、各上記環Ｂの２個の隣接するＣ原子は、Ｌ３及びＬ４で置換されていてもよく、また
ここで、各上記環Ｂの２個の隣接するＣ原子は、Ｌ５及びＬ６で置換されていてもよい］を示す。]
[0039] 最も好ましくは、環Ｂは、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、アゼパン−１−イル、アゾカン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、２−オキソ−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル、２−オキソ−モルホリン−４−イル、３−オキソ−モルホリン−４−イル、２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル、５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、３−オキソ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル、２−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−２−イル、３−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル、９−アザ−ビシクロ［４．２．１］ノナン−９−イル、３−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル、１０−アザ−ビシクロ［５．２．１］デカン−１０−イル、３−アザ−ビシクロ［４．２．２］デカン−３−イル、３−アザ−ビシクロ［３．３．２］デカン−３−イル、２−アザ−アダマンタ−２−イル、１−オキソ−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル、７−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカ−２−イル、特に、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、アゼパン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル、５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル、１−オキソ−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル、７−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカ−２−イル、２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル
［ここで、各上記環Ｂは、Ｌ１より互いに独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
ここで、各上記環Ｂは、Ｌ２より互いに独立して選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、各上記環Ｂの２個の隣接するＣ原子は、Ｌ３及びＬ４で置換されていてもよく、また
ここで、各上記環Ｂの２個の隣接するＣ原子は、Ｌ５及びＬ６で置換されていてもよい］を示す。]
[0040] 環Ｂの好ましい意味の例を、以下に示す：]
[0041] ［ここで、これらの基は、Ｌ１で更にモノ置換されていても、またＬ２でモノ置換されていてもよい］。]
[0042] 好ましくは、環Ａは、ベンゾ、ピリド、ピロロ、フロ、チエノ、ピリダジノ、ピリミド、又はピラジノ環（ここで、各前記環は、Ｒ１より互いに独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており、また、ここで、各前記環の２個の隣接するＣ原子は、Ｒ２及びＲ３で場合により置換されている）、あるいは
ピラゾロ、オキサゾロ、チアゾロ、又はイミダゾ環（ここで、各々は、Ｒ１で場合により置換されている）を示す。]
[0043] より好ましくは、環Ａは、ベンゾ又はピリド環、最も好ましくは、ベンゾ環（ここで、各前記環は、Ｒ１より互いに独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており、また、ここで、各前記環の２個の隣接するＣ原子は、Ｒ２及びＲ３で場合により置換されている）を示す。]
[0044] 好ましくは、ＲＮは、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−アルケニル、フェニル、Ｃ１−４−アルキルカルボニル、Ｃ１−４−アルキルスルホニル、フェニルカルボニル、フェニルスルホニル（ここで、各アルキル基は、フッ素でモノ−又はポリ置換されていてもよく、かつヒドロキシ、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルキルカルボニルアミノ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）アミノカルボニル又はフェニルでモノ置換されていてもよく、また各フェニル基は、Ｒ１０でモノ置換されていてもよい）を示す。より好ましくは、ＲＮは、水素、Ｃ１−６−アルキル、フェニル、Ｃ１−４−アルキルカルボニル、Ｃ１−４−アルキルスルホニル（ここで、各アルキル基は、フッ素でモノ−又はポリ置換されていてもよく、かつヒドロキシ、Ｃ１−４−アルコキシ、又はフェニルでモノ置換されていてもよく、また、ここで、各フェニル基は、Ｒ１０でモノ置換されていてもよい）を示す。最も好ましくは、ＲＮは、水素、メチル、エチル、イソプロピル、フェニル、アセチル、メチルスルホニルを示す。]
[0045] 好ましくは、同一でも異なっていてもよい１個以上の置換基Ｌ１は、フッ素、塩素、Ｃ１−４−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルコキシ、シアノ、より好ましくは、フッ素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、シアノ、特にフッ素、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、及びメトキシを示す。]
[0046] 好ましくは、同一でも異なっていてもよい１個以上の置換基Ｌ２は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−４−アルキルオキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルオキシ、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、（ヘト）アリール、（ヘト）アリールオキシ、（ヘト）アリール−Ｃ１−３−アルキル、（ヘト）アリール−Ｃ１−３−アルキルオキシ、（ヘト）アリールオキシ−Ｃ１−３−アルキル、
アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ、ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、３−オキソ−モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、２−オキソ−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４−アルキルカルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ３−６−シクロアルキルカルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４−アルキルスルホニル）−ピペラジン−１−イル、２−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、
Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、（ヘト）アリール−カルボニルアミノ、（ヘト）アリール−Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニルアミノ、ピロリジン−１−イル−カルボニルアミノ、ピペリジン−１−イル−カルボニルアミノ、モルホリン−４−イル−カルボニルアミノ、ピペラジン−１−イル−カルボニルアミノ、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−スルホニルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ−スルホニルアミノ、ピロリジン−１−イル−スルホニルアミノ、ピペリジン−１−イル−スルホニルアミノ、モルホリン−４−イル−スルホニルアミノ、ピペラジン−１−イル−スルホニルアミノ、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−スルホニルアミノ、（Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニルアミノ）カルボニルアミノ、（ヘト）アリールスルホニルアミノ、（ヘト）アリール−Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、
Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ヘト）アリールカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ヘト）アリール−Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、Ｎ−（アミノカルボニル）−Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル）−Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｎ−［ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニル］−Ｃ１−３−アルキルアミノ、
Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ヘト）アリールスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ヘト）アリール−Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、
カルボキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、ピロリジン−１−イル−カルボニル、ピペリジン−１−イル−カルボニル、モルホリン−４−イル−カルボニル、ピペラジン−１−イル−カルボニル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニル、（ヘト）アリールアミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ヘト）アリールアミノカルボニル、（ヘト）アリール−Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ヘト）アリール−Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、
Ｃ１−３−アルキル−カルボニル、（ヘト）アリール−カルボニル、
カルボキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、シアノ−Ｃ１−３−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、ピロリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、ピペリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、モルホリン−４−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、ピペラジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、
カルボキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、シアノ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ピロリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル−オキシ、ピペリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、モルホリン−４−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル−オキシ、ピペラジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、
ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−３−アルキル、アミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−Ｃ１−３−アルキル、ピロリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、ピペリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、モルホリン−４−イル−Ｃ１−３−アルキル、３−オキソ−モルホリン−４−イル−Ｃ１−３−アルキル、ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、２−オキソ−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、２−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、３−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、
Ｃ１−３−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、アリールカルボニルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルスルファニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルスルフィニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルスルホニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、アミノ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ピロリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、２−オキソ−ピロリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ピペリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、２−オキソ−ピペリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、モルホリン−４−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、３−オキソ−モルホリン−４−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、２−オキソ−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、３−オキソ−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、２−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、３−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、
Ｃ１−３−アルキルスルファニル、Ｃ１−３−アルキルスルフィニル、Ｃ１−３−アルキルスルホニル、（ヘト）アリールスルホニル、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメチルスルフィニル、トリフルオロメチルスルホニル
［ここで、上記飽和複素環及びシクロアルキル環は、Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、又はヒドロキシより互いに独立して選択される１又は２個の基で場合により置換されており、また
ここで、上記（ヘト）アリールは、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、又はピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル（ここで、１又は２個のＣＨはそれぞれ、Ｎにより置き換えられている）、又はインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル（ここで、１〜３個のＣＨはそれぞれ、Ｎにより置き換えられている）、又はテトラゾリルであり、また
ここで、上記（ヘト）アリール基は、同一でも異なっていてもよい１又は２個のＲ１０で場合により置換されている］を示す。]
[0047] より好ましくは、同一でも異なっていてもよい１個以上の置換基Ｌ２は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルオキシ、フェニル、フェノキシ、テトラゾリル、ベンゾイミダゾリル、
アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ、Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、フェニル−カルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−フェニルカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、
カルボキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−フェニルアミノカルボニル、
カルボキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、シアノ−Ｃ１−３−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、
カルボキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、シアノ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、
ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−３−アルキル、アミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−Ｃ１−３−アルキル、
Ｃ１−３−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、アミノ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、
Ｃ１−３−アルキルスルファニル、Ｃ１−３−アルキルスルフィニル、Ｃ１−３−アルキルスルホニル
［ここで、上記フェニル基は、同一でも異なっていてもよい１又は２個のＲ１０で場合により置換されている］を示す。]
[0048] 最も好ましくは、同一でも異なっていてもよい１個以上の置換基Ｌ２は、フッ素、Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル、アミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、テトラゾリル、ベンゾイミダゾリル、又はＲ１０でモノ置換されていてもよいフェニル、特にメチル、tert−ブチル、ヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシ−プロパ−２−イル、メトキシメチル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、フェニル、４−フルオロフェニル、テトラゾール−５−イル、又はベンゾイミダゾール−２−イルを示す。]
[0049] 好ましくは、互いに結合しているＬ３及びＬ４は、それらが結合している原子と共に、環式基Ｂと縮合し、１、２又は３個の同一の又は異なるＲ１０で場合により置換されているアリール又はヘテロアリール基を形成する
［但し、前記アリール又はヘテロアリール基は、フェニル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、及び
ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル（ここで、前記ピロリル、フラニル、チエニル及びピリジルにおいて、１個の−ＣＨ＝基は、−Ｎ＝により置き換えられている）、及び
インドリル、キノリニル、イソキノリニル（ここで、前記インドリル、キノリニル及びイソキノリニルにおいて、１又は２個の−ＣＨ＝基はそれぞれ、−Ｎ＝により置き換えられている）からなる群より選択される］。]
[0050] より好ましくは、互いに結合しているＬ３及びＬ４は、それらが結合している原子と共に、環式基Ｂと縮合したアリール又はヘテロアリール基を形成する［ここで、前記縮合アリール又はヘテロアリール基は、ベンゾ、ピリド、ピリミド、ピラジノ、ピリダジノ、ピロロ、フラノ、チエノ、イミダゾ、ピラゾロ、オキサゾロ、イソオキサゾロ、チアゾロ、イソチアゾロ（各々は、１〜３個の同一の又は異なるＲ１０で場合により置換されている）からなる群より選択される］。]
[0051] より一層好ましくは、互いに結合しているＬ３及びＬ４は、それらが結合している原子と共に、環式基Ｂと縮合したアリール又はヘテロアリール基を形成する［ここで、前記縮合アリール又はヘテロアリール基は、ベンゾ、ピリド、ピリミド、ピラジノ、ピリダジノ、ピロロ、フラノ、チエノ、イミダゾ、ピラゾロ、オキサゾロ、イソオキサゾロ、チアゾロ及びイソチアゾロ（各々は、１、２又は３個の同一の又は異なるＲ１０で場合により置換されている）からなる群より選択される］。]
[0052] 最も好ましくは、互いに結合しているＬ３及びＬ４は、それらが結合している原子と共に、環式基Ｂと縮合したアリール又はヘテロアリール基を形成する［ここで、前記縮合アリール又はヘテロアリール基は、ベンゾ、ピリド、ピリミド、ピロロ、フラノ、チエノ、イミダゾ及びオキサゾロ基（各々は、１、２又は３個の同一の又は異なるＲ１０で場合により置換されている）、特にベンゾ、チエノ、及びイミダゾ（各々は、１、２又は３個の同一の又は異なるＲ１０で場合により置換されている）からなる群より選択される］。]
[0053] 好ましくは、互いに結合しているＬ５及びＬ６は、それらが結合している原子と共に、環式基Ｂと縮合したアリール又はヘテロアリール基を形成する［ここで、前記縮合アリール又はヘテロアリール基は、ベンゾ、ピリド、ピリミド、ピラジノ、ピリダジノ、ピロロ、フラノ、チエノ、イミダゾ、ピラゾロ、オキサゾロ、イソオキサゾロ、チアゾロ、及びイソチアゾロ（各々は、１、２又は３個の同一の又は異なるＲ１０で場合により置換されている）からなる群より選択され、より好ましくは、ベンゾ、ピリド、ピリミド、ピラジノ、及びピリダジノ（各々は、１〜３個の同一の又は異なるＲ１０で場合により置換されている）からなる群より選択され、最も好ましくは、ベンゾ（１、２又は３個の同一の又は異なるＲ１０で場合により置換されている）である］。]
[0054] Ｌ３及びＬ４ならびにＬ５及びＬ６の定義に関して、環式基Ｂと縮合したＮ−含有ヘテロアリール基が形成され、かつ前記Ｎ−含有ヘテロアリール基が、窒素に隣接する炭素原子のヒドロキシで置換されている場合、互変異性体アミド部分構造が形成されることがあり、それは本発明の一部である。２個の隣接するＣ原子がＬ３及びＬ４で置換されている環Ｂの部分構造（互変異性体アミドが形成されている）の例は、以下の表に示される。]
[0055] ]
[0056] 好ましくは、置換基Ｒ１は、フッ素、塩素、シアノ、Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル−ヒドロキシ−Ｃ１−２−アルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルオキシ、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、テトラヒドロフラニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、（ヘト）アリール、（ヘト）アリールオキシ、（ヘト）アリール−Ｃ１−３−アルキル、（ヘト）アリール−Ｃ１−３−アルキルオキシ、（ヘト）アリールオキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキル−カルボニル、（ヘト）アリール−カルボニル、
アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ、ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、３−オキソ−モルホリン−４−イル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４−アルキルカルボニル）−ピペラジン−１−イル、
Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、（ヘト）アリール−カルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニルアミノ、ピロリジン−１−イル−カルボニルアミノ、ピペリジン−１−イル−カルボニルアミノ、モルホリン−４−イル−カルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−スルホニルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ−スルホニルアミノ、ピロリジン−１−イル−スルホニルアミノ、ピペリジン−１−イル−スルホニルアミノ、モルホリン−４−イル−スルホニルアミノ、（ヘト）アリールスルホニルアミノ、
Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ヘト）アリールカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル）−Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｎ−［ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニル］−Ｃ１−３−アルキルアミノ、
Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ヘト）アリールスルホニルアミノ、
（ヒドロキシイミノ）アミノメチル、（Ｃ１−３−アルキルオキシイミノ）アミノメチル、カルボキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、ピロリジン−１−イル−カルボニル、ピペリジン−１−イル−カルボニル、モルホリン−４−イル−カルボニル、
カルボキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、シアノ−Ｃ１−３−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、ピロリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、ピペリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、モルホリン−４−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、
カルボキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、シアノ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ピロリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル−オキシ、ピペリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、モルホリン−４−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル−オキシ、
ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−３−アルキル、アミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−Ｃ１−３−アルキル、ピロリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−４−アルキルカルボニル−アミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−４−アルキルカルボニル−アミノ−Ｃ１−３−アルキル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、３−オキソ−モルホリン−４−イル−Ｃ１−３−アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルスルフィニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルスルホニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、２−オキソ−ピロリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、２−オキソ−ピペリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、モルホリン−４−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、３−オキソ−モルホリン−４−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、
アミノスルホニル、Ｃ１−３−アルキル−アミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノスルホニル、ピロリジン−１−イル−スルホニル、ピペリジン−１−イル−スルホニル、モルホリン−４−イル−スルホニル
［ここで、上記（ヘト）アリールは、本明細書上記及び下記で定義される］を示す。]
[0057] より好ましくは、Ｒ１は、フッ素、塩素、シアノ、Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル−ヒドロキシ−Ｃ１−２−アルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ３−６−シクロアルキルオキシ、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、テトラヒドロフラニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、（ヘト）アリール、（ヘト）アリールオキシ、（ヘト）アリール−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキル−カルボニル、又は
アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、３−オキソ−モルホリン−４−イル、Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、（ヘト）アリール−カルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ヘト）アリールカルボニルアミノ、
Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ヘト）アリールスルホニルアミノ、
カルボキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、ピロリジン−１−イル−カルボニル、ピペリジン−１−イル−カルボニル、モルホリン−４−イル−カルボニル、
カルボキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、シアノ−Ｃ１−３−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、ピロリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、ピペリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、モルホリン−４−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、
シアノ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ピロリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル−オキシ、ピペリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、モルホリン−４−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル−オキシ、
ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−４−アルキルカルボニル−アミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−４−アルキルカルボニル−アミノ−Ｃ１−３−アルキル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、３−オキソ−モルホリン−４−イル−Ｃ１−３−アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、
アミノスルホニル、Ｃ１−３−アルキル−アミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノスルホニル
［ここで、上記（ヘト）アリール基は、フェニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−ピリジニル、２，３−ジヒドロ−２−メチル−３−オキソ−ピリダジニル、及びトリアジニル（ここで、各基は、同一の又は異なるＲ１０で場合によりモノ−又はジ置換されている）からなる群より選択される］を示す。]
[0058] より一層好ましくは、Ｒ１は、フッ素、塩素、Ｃ１−３−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ、アミノ、Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキル、トリフルオロメチル−ヒドロキシ−Ｃ１−２−アルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキル−カルボニル−アミノ−Ｃ１−３−アルキル、シアノ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−３−アルキルカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−３−アルキル−アミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノスルホニル、シアノ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、フェニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、フェノキシ、フェニル、ピリジニル、１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、２，３−ジヒドロ−２−メチル−３−オキソ−ピリダジニル、４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、又はオキサジアゾリル（ここで、各前記（ヘト）アリールは、同一の又は異なるＲ１０で場合によりモノ−又はジ置換されている）を示す。]
[0059] 最も好ましくは、Ｒ１は、フッ素、塩素、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、シアノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アセチル、１−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、メチルスルホニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、シアノメトキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−ピリジン−５−イル、１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−ピリジン−４−イル、ピリミジン−４−イル、２−メチル−ピリミジン−４−イル、２−メチル−ピリミジン−５−イル、６−メチル−ピリダジン−３−イル、２，３−ジヒドロ−２−メチル−３−オキソ−ピリダジン−６−イル、４、５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、オキサジアゾリル、又はメチルオキサジアゾリルを示す。]
[0060] Ｒ２及びＲ３が互いに結合して、架橋基を形成する場合、それらは、好ましくは、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、エチレンジオキシ及びＣ３−５−アルキレン架橋基からなる群、より一層好ましくは、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレン、及びブチレンからなる群より選択され、最も好ましくは、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシである。]
[0061] 更に、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と組み合わされて、好ましくは、ベンゾ、ピラジノ、ピラゾロ、イミダゾ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−ピラゾロ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−イミダゾ、オキサゾロ、チアゾロ、イソオキサゾロ、及びイソチアゾロ環（ここで、各５員環は、ＲＰで場合によりモノ置換されており、各６員環は、ＲＰより互いに独立して選択される１又は２個の置換基で場合により置換されている）からなる群より選択される基、あるいはＮ−（Ｃ１−３−アルキル）−トリアゾロ又はトリアゾロを形成しうる。]
[0062] Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と組み合わされて、本明細書で前記の基、［ここで、前記基は、より一層好ましくは、ベンゾ、ピラジノ、ピラゾロ、イミダゾ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−ピラゾロ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−イミダゾ、オキサゾロ、チアゾロ、イソオキサゾロ、及びイソチアゾロ環（ここで、各５員環は、ＲＰで場合によりモノ置換されており、各６員環は、ＲＰより互いに独立して選択される１又は２個の置換基で場合により置換されている）からなる群より選択される］、あるいはＮ−（Ｃ１−３−アルキル）−トリアゾロ又はトリアゾロを形成する。]
[0063] Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と組み合わされて、本明細書で前記の基［ここで、前記基は、最も好ましくは、ベンゾ、ピラジノ、イミダゾ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−イミダゾ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−トリアゾロ、オキサゾロ、又はチアゾロ環（ここで、ベンゾ及びピラジノ環は、ＲＰより互いに独立して選択される１又は２個の置換基で場合により置換されている）からなる群より選択される］を形成し、イミダゾ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−イミダゾ、オキサゾロ、及びチアゾロ環は、ＲＰで場合により更にモノ置換されている。]
[0064] 最も好ましくは、Ｒ２及びＲ３は一緒になってメチレンジオキシを示すか、あるいはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、場合により更にメチル、tert−ブチル、シクロプロピル、テトラヒドロフラン−２−イル、１−アセチル−ピペリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−ピリジン−５−イル、ピリダジン−４−イル、ピラジニル、もしくは５−メチル−ピラジン−２−イルと共に、置換オキサゾロ、イミダゾ、もしくはＮ−メチル−イミダゾ基を、場合によりメチルと共に、置換トリアゾロ基を、又は場合によりメチルもしくはジメチルと共に、置換ベンゾもしくはピラジノ環を形成する。]
[0065] ＲＰは、好ましくは、フッ素、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、ピロリジニル、１−メチル−ピロリジニル、１−アセチル−ピロリジニル、ピペリジニル、１−メチル−ピペリジニル、１−アセチル−ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ、あるいは
フッ素、塩素、Ｃ１−３−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノ−カルボニル、ヒドロキシ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、及びトリフルオロメトキシより独立して選択される１又は２個の基で場合により置換されているフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−ピリジニルである。]
[0066] より好ましくは、ＲＰは、フッ素、メチル、エチル、tert−ブチル、Ｃ３−６−シクロアルキル、ピロリジニル、１−メチル−ピロリジニル、１−アセチル−ピロリジニル、ピペリジニル、１−メチル−ピペリジニル、１−アセチル−ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、ヒドロキシ、メトキシ、あるいは
フッ素、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ヒドロキシ、及びメトキシより独立して選択される１又は２個の基で場合により置換されているフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−ピリジニルである。]
[0067] 最も好ましくは、ＲＰは、フッ素、メチル、シクロプロピル、１−アセチル−ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、メトキシ、あるいは
１又は２個のメチル基で場合により置換されているピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−ピリジニルであり、特に、Ｌは、メチル、tert−ブチル、シクロプロピル、テトラヒドロフラン−２−イル、１−アセチル−ピペリジン−４−イル、ピリド−３−イル、ピリダジン−３−イル、ピラジニル、５−メチルピラジン−２−イル、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−ピリジン−５−イルである。]
[0068] 好ましくは、１個以上の置換基Ｒ１０は、互いに独立して、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１−３−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルスルファニル、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ、ジフルオロメトキシ、又はトリフルオロメトキシを示す。]
[0069] より好ましくは、Ｒ１０は、フッ素、塩素、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、又はトリフルオロメトキシを示す。最も好ましくは、Ｒ１０は、フッ素又はメチルを示す。]
[0070] 好ましくは、１個以上の置換基Ｒ１１は、互いに独立して、フッ素、Ｃ１−３−アルキル、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４−アルキルアミノ−カルボニル、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）−アミノカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、又はＣ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−４−アルキルを示す。より好ましくは、Ｒ１１は、フッ素、Ｃ１−３−アルキル、ヒドロキシ、又はＣ１−３−アルキルオキシを示す。最も好ましくは、Ｒ１１は、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシ、又はメトキシ、特にメチル又はヒドロキシを示す。]
[0071] 好ましくは、１個以上の置換基Ｒ１２は、互いに独立して、フッ素、又はＣ１−３−アルキル、より好ましくは、メチル又はエチルを示す。]
[0072] 特に好ましい本発明の実施態様は、各式Ｉ．１ａ〜Ｉ．１０ａ：]
[0073] ［式中、架橋基−（ＣＨ２）ｏ−を含む一般式Ｉ．１ａ〜Ｉ．１０ａのＣ５＋ｍ＋ｎ−アザシクロアルケンコア構造は、Ｒ１１及びＲ１２からなる群より互いに独立して選択される１、２個又はそれ以上の置換基で場合により置換されており、また
式中、環Ｂ及びＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１１、Ｒ１２は、本明細書上記及び下記で定義されている］、それらの互変異性体、それらの立体異性体、その混合物及びその塩（但し、本明細書上記で定義する化合物（Ｍ１）、（Ｍ２）、（Ｍ３）及び（Ｍ４）は除外する）により記述される。]
[0074] 一般式Ｉ．１ａの好ましい実施態様に従って、本発明の化合物は、式Ｉ．１ａ−ＲＲ：]
[0075] ［式中、示された立体化学配置を有する２，６−メタノ−アゾシンコア構造は、Ｒ１１及びＲ１２からなる群より互いに独立して選択される１、２個又はそれ以上の置換基で場合により置換されており、環Ｂ及びＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１１、Ｒ１２は本明細書上記及び下記で定義されている］、それらの互変異性体、それらの立体異性体、その混合物及びその塩により記述される。]
[0076] 一般式Ｉ．１ａの別の好ましい実施態様に従って、本発明の化合物は、式Ｉ．１ａ−ＳＳ：]
[0077] ［式中、示された立体化学配置を有する２，６−メタノ−アゾシンコア構造は、Ｒ１１及びＲ１２からなる群より互いに独立して選択される１、２個又はそれ以上の置換基で場合により置換されており、環Ｂ及びＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１１、Ｒ１２は本明細書上記及び下記で定義されている］、それらの互変異性体、それらの立体異性体、その混合物及びその塩により記述される。]
[0078] より一層好ましい化合物は、式Ｉ．１ａ〜Ｉ．１０ａならびにＩ．１ａ−ＲＲ及びＩ．１ａ−ＳＳ［式中、架橋基−（ＣＨ２）ｏ−を含むＣ５＋ｍ＋ｎ−アザシクロアルケンコア構造は、Ｒ１１で場合によりモノ置換されており、Ｒ１２より互いに独立して選択される１、２又は３個の置換基で場合により置換されており、環Ｂ及びＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１１、Ｒ１２は本明細書上記及び下記で定義されている］、それらの互変異性体、それらの立体異性体、その混合物及びその塩により記述される。]
[0079] 別の実施態様に従うと、本発明は、本明細書上記で定義する式Ｉ、特に式Ｉ．１〜Ｉ．１０、最も好ましくは、式Ｉ．１ａ〜Ｉ．１０ａ、特に式Ｉ．５及びＩ．５ａの化合物（ここで、式Ｉ．５ａ−１：]
[0080] ［式中、Ｒ１は、水素、ヒドロキシ又はＣ１−４−アルキルオキシであり、Ｒ１１は、Ｃ１−４−アルキル又はフェニルであり、環Ｂは、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル又はピロリジン−１−イルであり、残りの全ての置換基は水素である］で示される化合物は除外する）に関する。]
[0081] 別の実施態様に従うと、本発明は、本明細書上記で定義する式Ｉ、特に式Ｉ．１〜Ｉ．１０、最も好ましくは、式Ｉ．１ａ〜Ｉ．１０ａ、特に式Ｉ．１及びＩ．１ａの化合物（ここで、式Ｉ．１ａ−１：]
[0082] ［式中、Ｒ１は、水素、ヒドロキシ又はＣ１−４−アルキルオキシであり、Ｒ１１は、水素、Ｃ１−４−アルキル、２−メトキシ−エチル、又はフェニル（ここで、前記フェニルは、ハロゲン、ヒドロキシ又はＣ１−３−アルキルオキシで場合により置換されている）であり、Ｒ１２は、水素、又はＣ１−４−アルキルであり、環Ｂは、３員〜８員単環式アザシクロアルク−１−イル基又はモルホリン−４−イルであり、残りの全ての置換基は水素である］で示される化合物、及びそれらの塩は除外する）に関する。]
[0083] 本発明の化合物を記載するための本明細書上記及び下記で使用される幾つかの用語が、ここにより詳細に定義される。]
[0084] 本明細書で使用される用語「置換されている」とは、特定の原子の通常の原子価を超えず、置換が安定な化合物をもたらすという条件下で、特定の原子上の任意の１個以上の水素が、示された基から選択される基で置き換えられていることを意味する。]
[0085] 本明細書で使用される用語「部分不飽和」とは、特定の基又は部分において、１、２個又はそれ以上の、好ましくは、１又は２個の二重結合が存在することを意味する。好ましくは、本明細書で使用されるように、用語「部分不飽和」は、完全不飽和基又は部分を包含しない。]
[0086] 本明細書で使用される用語「完全不飽和」とは、特定の基又は部分において、芳香族又は複素環式芳香族系が形成されるように共役二重結合が存在することを意味する。]
[0087] 用語ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群より選択される原子を意味する。]
[0088] 用語Ｃ１−ｎ−アルキル（ここで、ｎは、１〜１８の値を有しうる）は、１〜ｎ個のＣ原子を有する飽和、分岐鎖状又は非分岐鎖状炭化水素基を示す。そのような基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、neo−ペンチル、tert−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソ−ヘキシルなどが含まれる。]
[0089] 用語Ｃ２−ｎ−アルケニル（ここで、ｎは、３〜６の値を有する）は、２〜ｎ個のＣ原子及びＣ＝Ｃ二重結合を有する分岐鎖状又は非分岐鎖状炭化水素基を示す。そのような基の例には、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニルなどが含まれる。]
[0090] 用語Ｃ２−ｎ−アルキニル（ここで、ｎは、３〜６の値を有する）は、２〜ｎ個のＣ原子及びＣ≡Ｃ三重結合を有する分岐鎖状又は非分岐鎖状炭化水素基を示す。そのような基の例には、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニルなどが含まれる。特記しない限り、アルキニル基は、１位のＣ原子を介して、分子の残部に結合している。したがって、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニルなどの用語は、１−プロピン−１−イル、２−プロピン−１−イル、１−ブチン−１−イルなどの用語と同等である。これは、Ｃ２−ｎ−アルケニル基にも同様に適用される。]
[0091] 用語Ｃ１−ｎ−アルコキシは、Ｃ１−ｎ−アルキル−Ｏ基（ここで、Ｃ１−ｎ−アルキルは、本明細書上記で定義するとおりである）を示す。そのような基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、イソ−ペントキシ、neo−ペントキシ、tert−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、イソ−ヘキソキシなどが含まれる。]
[0092] 用語Ｃ１−ｎ−アルキルカルボニルは、Ｃ１−ｎ−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）基（ここで、Ｃ１−ｎ−アルキルは、本明細書上記で定義するとおりである）を示す。そのような基の例には、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、イソ−ブチルカルボニル、sec−ブチルカルボニル、tert−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、イソ−ペンチルカルボニル、neo−ペンチルカルボニル、tert−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、イソ−ヘキシルカルボニルなどが含まれる。]
[0093] 用語Ｃ３−ｎ−シクロアルキルは、３〜ｎ個のＣ原子を有する飽和モノ−、ビ−、トリ−又はスピロ炭素環式基を示す。そのような基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロドデシル、ビシクロ［３．２．１．］オクチル、スピロ［４．５］デシル、ノルピニル、ノルボニル、ノルカリル、アダマンチルなどが含まれる。好ましくは、用語Ｃ３−７−シクロアルキルは、飽和単環式基を示す。]
[0094] 用語Ｃ５−ｎ−シクロアルケニルは、本明細書上記で定義するとおりであり、更に少なくとも１つのＣ＝Ｃ二重結合を有するＣ５−ｎ−シクロアルキル基を示す。]
[0095] 用語Ｃ３−ｎ−シクロアルキルカルボニルは、Ｃ３−ｎ−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）基（ここで、Ｃ３−ｎ−シクロアルキルは、本明細書上記で定義するとおりである）を示す。]
[0096] 用語トリ−（Ｃ１−４−アルキル）シリルは、同一の又は２もしくは３個の異なるアルキル基を有するシリル基を含む。]
[0097] 用語ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノは、同一の又は２個の異なるアルキル基を有するアミノ基を含む。]
[0098] 基又は残基が場合により置換されている場合、これは、任意の形態の基又は残基に適用される。例えば、アルキル基が、場合によりモノ−又はポリフッ素化されている場合、これは、更に、より大きな基、例えば、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルコキシアルキルなどの一部であるアルキル残基を含むか、あるいは（ヘト）アリール基が、一定の置換基又は一組の置換基で場合によりモノ−又はポリ置換されている場合、これは、更に、より大きな基、例えば、（ヘト）アリール−Ｃ１−ｎ−アルキル、（ヘト）アリールオキシ、（ヘト）アリールオキシ−Ｃ１−ｎ−アルキル、（ヘト）アリール−Ｃ１−ｎ−アルキルオキシなどの一部である（ヘト）アリール基を含む。したがって、Ｒ１又はＬ２が、例えば、（ヘト）アリールオキシという意味を有し、一方（ヘト）アリール残基が、場合によりモノ−又はポリフッ素化され、（ヘト）アリールが、とりわけ、フェニルを示す場合、モノ−、ジ−、トリ−、テトラ−、及びペンタフルオロフェノキシの意味も含まれる。例えば、ＣＨ２基が、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、ＣＯ、又はＳＯ２で場合により置き換えられるように、基又は残基の一部が置き換えられる、基又は残基に同じことが適用される。例えば、とりわけ、ＣＨ２基がＣＯにより場合により置き換えられているヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキルの意味を有する残基、これは、更に、カルボキシ、カルボキシメチル、ヒドロキシメチルカルボニル、カルボキシエチル、ヒドロキシル−メチルカルボニルメチル、及びヒドロキシエチルカルボニルを含む。]
[0099] 本発明の化合物は、原則的に既知の合成方法を使用して得ることができる。好ましくは、本化合物は本発明の以下の方法により得られ、その方法は、本明細書で下記により詳細に記載される。]
[0100] 本発明の化合物を入手する一般的な方策を、スキーム１に詳しく叙述する。Ａ、Ｘ、ｍ、ｎ、及びｏは、本明細書上記及び下記で定義する意味を有する。二環骨格を作るための主反応は、アミノ官能基のカルボキシ基との分子内反応であり、それがアミド結合の形成をもたらす。カルボン酸官能基とアミノ基との縮合は、高温、好ましくは、２０〜２００℃にて、添加剤を用いて又は用いないで実施しうる。モレキュラーシーブもしくはオルトエステルなどの、反応の間に形成される水を除去する添加剤、又は塩基などの他の添加剤、例えば、ヘキサメチルジシラジド、又はボロン酸は、反応を促進しうる。しかし、より好ましくは、反応は、別の先行する反応工程で又はその場で生成しうるハロゲン化アシル、エステル、チオエステル、無水物、混合無水物、又はケテンなどのカルボキシ官能基のより反応性の増した物質で行われる。好ましいアシルハロゲン化物もしくは擬ハロゲン化物は、塩化アシル、フッ素化アシル、及びシアン化アシルである。好ましいエステル及びチオエステルは、例えば、メタノール／メチルチオール、エタノール／エチルチオール、２，２，２−トリフルオロエタノール、フェノール／チオフェノール、４−ニトロフェノール又はペンタフルオロフェノールなどの置換フェノール／チオフェノール、ヒドロキシベンゾトリアゾール、ヒドロキシピリドトリアゾール、又はヒドロキシトリアジンなどのヒドロキシヘテロアリール、あるいはＮ−ヒドロキシスクシンイミドから誘導される。好ましい混合無水物は、アルキルカルボン酸、例えば、ピバル酸、炭酸塩、例えば、炭酸メチル及び炭酸エチル、カルバミン酸塩、例えば、カルバミン酸Ｎ，Ｎ−ジメチル、リン酸、例えば、ジメチルリン酸又は（Ｍｅ２Ｎ）２Ｐ（Ｏ）ＯＨ、あるいは尿素、例えば、ジシクロヘキシル尿素、ジメチル尿素、又はテトラメチル尿素から誘導される。更に、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾールなどのアザ複素環式芳香族、あるいは、例えば、４−ジメチルアミノピリジンなどのピリジンから誘導されるＮアシル化誘導体を同様に使用しうる。カルボン酸官能基の活性化に使用されるより一般的な試薬の幾つかは、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）ジピペリジノカルベニウムヘキサフルオロホスファートもしくはテトラフルオロボラート、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）ジピロリジノカルベニウムヘキサフルオロホスファートもしくはテトラフルオロボラート、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドメチオジド、ＰＯＣｌ３、ＳＯＣｌ２、（ＣＯＣｌ）２、ＣＯＣｌ２、アリールボロン酸、ＴｉＣｌ４、（ＭｅＯ）２ＰＯＣｌ、塩化シアヌル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、ベンゾールトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホ二ウムヘキサフルオロホスファートもしくはテトラフルオロボラート、ベンゾールトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホ二ウムヘキサフルオロホスファートもしくはテトラフルオロボラート、（７−アザ−ベンゾールトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホ二ウムヘキサフルオロホスファートもしくはテトラフルオロボラート、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートもしくはテトラフルオロボラート、Ｏ−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートもしくはテトラフルオロボラートである。この試薬の列挙は、カルボン酸官能基を活性化させるための幾つかの可能性を述べているだけである。多くの更なる試薬が知られており、ここで同様に使用しうる。他のアシル化剤試薬もこの変換に対して十分に強い反応性を有するように、反応性の強いカルボン酸誘導体が中間体としても役立ちうる。活性化工程とその後のアミド形成工程はしばしば、塩基、例えば、エチルジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、アルカリ金属炭酸塩、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、イミダゾール、ジメチルアルミニウムアミド、リチウムアミド、アルカリ金属シアン化物、又はアルカリ金属ヘキサメチルジシラジドなどの更なる添加剤の存在下で、最も良く実施される。反応は、好ましくは、有機溶媒中で行うが、水性溶媒中でも実施しうる。通常使用する有機溶媒には、ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ヘキサン、エーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トルエン、ベンゼン、酢酸エチル、キノリン、ピリジン、又はその混合物がある。反応は、−８０℃〜２２０℃、好ましくは、−１０℃〜１２０℃で実施しうる。その後、ラクタム基を還元して、第二級アミンを得る。この変換は十分に確立した反応で、例えば、ＬiＡｌＨ４、触媒の存在下で、水素、例えば、ヨウ素の存在下で、ＮａＢＨ４、ＬiＢＨ４、ボラン、プロパノール中のナトリウム、Ｃｌ３ＳｉＨ、シラン、例えば、Ｅｔ３ＳｉＨ、レニウムなどの遷移金属の存在下で、９−ＢＢＮ、ＬｉＢＨ３ＮＭｅ２、又はＬｉＥｔ３ＢＨと組み合わせたＥｔ３ＳｉＨを使用して実施しうる。例えば、テトラヒドロフラン、エーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、アルコール、水、又はその混合物などの溶媒を、−７８℃〜２００℃、好ましくは、−１０℃〜１２０℃で用いうるが、幾つかの還元剤と組み合わせて、これらの溶媒のうちの数種類のみを使用しうる。この方策は、骨格Ｉ．１〜Ｉ．１０の合成に十分に適合する。]
[0101] スキーム１．二環骨格を構築するための方策１]
[0102] ]
[0103] 本発明の化合物を獲得するための別の一般的な合成経路をスキーム２に概説する。Ａ、Ｘ、ｍ、ｎ、及びｏは、本明細書上記及び下記で定義する意味を有する。二環骨格は、第一級アミンとケトン官能基との分子内還元的アミノ化反応を介して形成する。還元的アミノ化には有機化学において多くの先例があり、Ｎｉ、Ｒｈ、Ｐｄ、又はＰｔ由来のものなどの遷移金属触媒の存在下で、水素、水素化ホウ素試薬、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、塩酸と組み合わせた亜鉛、Ｂｕ２ＳｎＣｌ２と共にＰｈＳｉＨ３、Ｂ１０Ｈ１４、あるいはギ酸又はその塩を使用して実施しうる。これらの試薬の幾つかは、好ましくは、酸、例えば、酢酸又は鉱酸などの添加剤と組み合わせて使用する。反応は、好ましくは、有機溶媒又は水性混合物、例えば、ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ヘキサン、エーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トルエン、ベンゼン、アルコール、水、又はその混合物中で行う。反応は、−８０℃〜２００℃、好ましくは、−１０℃〜１００℃で実施しうる。]
[0104] スキーム２．二環骨格を構築するための方策２]
[0105] ]
[0106] スキーム３に示す方策（ここで、Ａ、Ｘ、ｍ、ｎ、及びｏは、本明細書上記及び下記で定義する意味を有する）は、既にスキーム２に詳しく叙述した還元的アミノ化反応に基づく別の有効なアプローチである。そこに記載した反応条件をここで同様に用いうる。]
[0107] スキーム３．二環骨格を構築するための方策３]
[0108] ]
[0109] スキーム４（ここで、Ａ、Ｘ、ｍ、ｎ、及びｏは、本明細書上記及び下記で定義する意味を有する）は、二環骨格を作る別のアプローチを示す。このアプローチは、側鎖の適切な求電子試薬での窒素基の分子内アルキル化である。窒素基は、アミノ基であってもよく、すなわち、Ｒａは、例えば、水素、メチル、アリル、ベンジル、又はジメトキシベンジルを示すか、あるいはアミド基であってもよく、すなわち、Ｒａは、例えば、メトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、tertブトキシカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、アセチル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、トリルスルホニル、フェニルスルホニル、メトキシフェニルスルホニル、ニトロフェニルスルホニル、２，２，２−トリクロロエチルスルホニル、又は２−トリメチルシリルエチルスルホニルを示す。窒素官能基は、側鎖内の求電子試薬Ｃｓｐ３−中心と反応させる。すなわち、スキーム４のＬＧは、例えば、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ジアザビシクロウンデセン、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属tertブトキシド、アルカリ金属ジイソプロピルアミド、ブチルリチウム、又は水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、メシルオキシ、トシルオキシ、又はトリフルオロメチルスルホニルオキシを示す。それらのうちのより強い塩基は、好ましくは、例えば、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ヘキサン、エーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、ベンゼン、tertブタノール、イソプロパノール、又はその混合物中、−７０〜１００℃、好ましくは、−３０〜６０℃の温度で、アミドと組み合わせて使用する。列挙した穏やかな塩基は、好ましくは、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ヘキサン、エーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、ベンゼン、メタノール、エタノール、tertブタノール、イソプロパノール、水、又はその混合物中、０〜１４０℃、好ましくは、２０〜１２０℃の温度で、アミンと組み合わせて使用する。アミドについては、光延により最初に報告されている条件を同様に使用しうる。したがって、側鎖の脱離基ＬＧは、アゾジカルボキシラート、例えば、ジエチルアゾジカルボキシラート、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート、又はアゾジカルボン酸ジピペリジドと組み合わせて、ホスフィン、例えば、トリフェニルホスフィン又はトリブチルホスフィンを使用して、ヒドロキシ基（ＬＧ＝ＯＨ）よりその場で生成する。適合する溶媒は、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ヘキサン、エーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、ベンゼン、及びその混合物のうちから選択しうる。反応は、好ましくは、０〜１００℃の温度で行う。ＬＧがＮＨＲａを示し、ＮＨＲａがＬＧを示すような逆のやり方を同様に適用しうる。反応条件は、当初のやり方と同等である。]
[0110] スキーム４．二環骨格を構築するための方策４]
[0111] ]
[0112] 更に一般的に適用しうるアプローチは、求電子芳香族置換反応（スキーム５）に基づく。Ａ、Ｘ、ｍ、ｎ、及びｏは、本明細書上記及び下記で定義する意味を有する。それにより、分子の芳香族部分は、アザ環の活性化炭素原子と反応して、二環骨格を形成する。反応性の強い中間体は、酸のオレフィン結合への添加又は適切に位置した脱離基の活性化により生成しうるアザ環中の（部分）正電荷を持つ炭素原子を有する。膨大な数のブレンステッド酸及びルイス酸が、この古典的な反応について記載されており、それらはここでも使用しうる。以下の列挙は、それらのうちのより広範に使用される数種を示すものである：臭化水素酸、ヨウ化水素酸、塩酸、硫酸、リン酸、Ｐ４Ｏ１０、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、Ｓｃ（ＯＳＯ２ＣＦ３）３、ＳｎＣｌ４、ＦｅＣｌ３、ＡｌＢｒ３、ＡｌＣｌ３、ＳｂＣｌ５、ＢＣｌ３、ＢＦ３、ＺｎＣｌ２、モンモリロナイト、ＰＯＣｌ３、及びＰＣｌ５。置換される脱離基の性向及び芳香族の電子的性質に応じて、いくらか強力な酸触媒を使用しなければならない。言及した酸触媒のほかに、銀塩、例えば、ＡｇＯＳＯ２ＣＦ３が、脱離基としてハロゲン化物を使用する反応において有用でありうる。好ましい溶媒は、ヘキサン類又はシクロヘキサンなどの炭化水素、ジクロロメタン又はジクロロエタンなどの塩素化炭化水素、過フッ素化炭化水素、ニトロベンゼン、塩素化ベンゼン、キノリンなどの複素環式芳香族、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、エーテル、イオン液体、又はその混合物である。反応は、−１０℃〜２２０℃、好ましくは、２０℃〜１８０℃で実施しうる。反応はまた、マイクロ波照射下で行いうる。この合成のための方策は、特に、電子の豊富な芳香族を有する骨格Ｉ．１及びＩ．３〜Ｉ．１０に適合する。]
[0113] スキーム４．二環骨格を構築するための方策５]
[0114] ]
[0115] 提示した方策のほかに、本発明の二環系を構築する多くの更なるアプローチを予想することができ、文献（例えば、J. Med. Chem. 1970, 13, 630-634; Chem. Rev. 1977, 77, 1-36; J. Med. Chem. 1979, 22, 537-553; J. Org. Chem. 1984, 49, 4033-4044; J. Med. Chem. 1996, 39, 1956-1966; Heterocycles 1996, 43, 15-22; J. Med. Chem. 2002, 45, 3755-3764; J. Org. Chem. 2006, 71, 2046-2055; 及びそこで引用される参考文献を参照のこと）にも報告されている。したがって、先行する方策は、決して本発明の化合物を入手するための可能な合成経路に制限することを意味するものではなく、例として幾つかの経路を示すことのみを想定している。]
[0116] 提示された合成経路は、保護基の使用に依存しうる。各々の官能基についての適切な保護基及びそれらの除去は本明細書に記載されており、同様に用いうる（Protecting Groups, Philip J. Kocienski, 3rd edition, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 2004及びそこで引用された参考文献も参照のこと）。]
[0117] 本発明の製造方法において、アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基を含む一般式Ｉの化合物を得る場合、これを、アシル化又はスルホニル化により、一般式Ｉの対応するアシル又はスルホニル化合物に変換しうる。]
[0118] ヒドロキシ基を含む一般式Ｉの化合物を得る場合、これを、アシル化又はスルホニル化により、一般式Ｉの対応するアシル又はスルホニル化合物に変換しうる。]
[0119] ヒドロキシ基を含む一般式Ｉの化合物を得る場合、これを、アルキル化により、一般式Ｉの対応するエーテルに変換しうる。]
[0120] アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基を含む一般式Ｉの化合物を得る場合、これを、アルキル化又は還元的アルキル化により、一般式Ｉの対応するアルキル化合物に変換しうる。]
[0121] ニトロ基を含む一般式Ｉの化合物を得る場合、これを、還元により、対応するアミノ化合物に変換しうる。]
[0122] イミノ基を含む一般式Ｉの化合物を得る場合、これを、ニトロ化及びそれに続く還元により、対応するＮ−アミノ−イミノ化合物に変換しうる。]
[0123] Ｃ１−３−アルキルオキシカルボニル基を含む一般式Ｉの化合物を得る場合、これを、エステルの開裂により、対応するカルボキシ化合物に変換しうる。]
[0124] カルボキシ基を含む一般式Ｉの化合物を得る場合、これを、エステル化により、一般式Ｉの対応するエステルに変換しうる。]
[0125] カルボキシ又はエステル基を含む一般式Ｉの化合物を得る場合、これを、アミンとの反応により、一般式Ｉの対応するアミドに変換しうる。]
[0126] 芳香族部分構造を含む一般式Ｉの化合物を得る場合、これを、求電子置換反応により、塩素、臭素、又はヨウ素原子、あるいはニトロ、スルホン酸、クロロスルホニル、又はアシル基で、対応する一般式Ｉの化合物に誘導体化しうる。]
[0127] 芳香族アミノ基を含む一般式Ｉの化合物を得る場合、これを、ジアゾ化及びそれに続くそれぞれシアン化物、フッ素化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、水酸化物、アルキルスルフィドもしくは硫化水素、又はアジドでのジアゾ基の置換により、一般式Ｉの対応するシアノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、メルカプト、又はアジド化合物に変換しうる。]
[0128] 芳香族アミノ基を含む一般式Ｉの化合物を得る場合、これを、ジアゾ化及びそれに続く適合する遷移金属種により媒介される適切なアリール求核試薬でのジアゾ基の置換により、一般式Ｉの対応するアリール誘導体化芳香族化合物に変換しうる。]
[0129] 芳香族クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、メシルオキシ、又はトシルオキシ基を含む一般式Ｉの化合物を得る場合、これを、遷移金属種媒介方法を使用するアリール、アルケニル、アルキニル、又はアルキルによる各基の置換により、一般式Ｉの対応するアリール、アルケニル、アルキニル、又はアルキル誘導体化化合物に変換しうる。]
[0130] 芳香族クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、メシルオキシ、又はトシルオキシ基を含む一般式Ｉの化合物を得る場合、これを水素に置き換えて、一般式Ｉの対応する芳香族化合物を得ることができる。]
[0131] アミノとヒドロキシ、アミノ、又はメルカプトである２個の隣接するヘテロ原子を含む一般式Ｉの化合物を得る場合、これらのヘテロ原子はカルボキシ炭素原子を介して結合して、芳香族環の一部分でありうる環状アミジン、イミノエステル、又はイミノチオエステル部分構造を形成しうる。]
[0132] シアノ基を含む一般式Ｉの化合物を得る場合、これを、還元により、一般式Ｉのアミノアルキル誘導体化化合物に変換しうる。]
[0133] シアノ基を含む一般式Ｉの化合物を得る場合、これを、ヒドロキシルアミンでの処理により、Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル基に変換しうる。]
[0134] Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル基を含む一般式Ｉの化合物を得る場合、これを、カルボン酸基又は関連する基での処理により、一般式Ｉのオキサジアゾール誘導体化化合物に変換しうる。]
[0135] アミノカルボニル基を含む一般式Ｉの化合物を得る場合、これを、脱水により、一般式Ｉの対応するシアノ化合物に変換しうる。]
[0136] ケト又はアルデヒド基を含む一般式Ｉの化合物を得る場合、これを、還元により、一般式Ｉの対応するヒドロキシル化合物に変換しうる。]
[0137] 後続するエステル化は、場合により、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン／テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンなどの溶媒又は溶媒混合物、あるいは特に好都合には対応するアルコール中、場合により塩酸などの塩の存在下、又は脱水剤の存在下で実施する。場合により４−ジメチルアミノ−ピリジン及び／又は１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールの存在下での、クロロギ酸イソブチル、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、三塩化リン、五酸化リン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド／Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、トリフェニルホスフィン／四塩化炭素、又はその組み合わせが、この変換を達成するために通常使用される試薬である。反応は、０〜１５０℃、好ましくは、０〜８０℃で行われる。]
[0138] 後続するエステル形成はまた、カルボキシ基を含む化合物を、対応するハロゲン化アルキルと反応させることにより実施しうる。]
[0139] 後続するアシル化又はスルホニル化は、場合により、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン／テトラヒドロフラン、又は１，４−ジオキサンなどの溶媒又は溶媒混合物中、対応するアシル又はスルホニル誘導体を用い、場合により第三級有機塩基の存在下、又は無機塩基の存在下、又は脱水剤の存在下で実施する。通常使用される試薬は、例えば、クロロギ酸イソブチル、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、三塩化リン、五酸化リン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド／Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、トリフェニルホスフィン／四塩化炭素、又はその組み合わせであり、それらは、４−ジメチルアミノ−ピリジン及び／又は１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールの存在下、０〜１５０℃、好ましくは、０〜８０℃の温度で用いうる。]
[0140] 後続するアルキル化は、場合により、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン／テトラヒドロフラン、又は１，４−ジオキサンなどの溶媒又は溶媒混合物中、対応するハロゲン化物又はスルホン酸エステル、例えば、ヨウ化メチル、臭化エチル、硫酸ジメチル、もしくは塩化ベンジルなどのアルキル化剤を用い、場合により、第三級有機塩基の存在下又は無機塩基の存在下、０〜１５０℃、好ましくは、０〜１００℃の温度で実施する。]
[0141] 後続する還元的アルキル化は、例えば、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、アセトン、又はブチルアルデヒドなどの対応するカルボニル化合物を用い、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの錯体金属水素化物の存在下、好都合には、ｐＨ６〜７かつ周囲温度で、あるいは水素を使用し、遷移金属触媒、例えば、パラジウム／炭の存在下、１〜５barの水素圧で実施する。メチル化はまた、還元剤としてのギ酸の存在下、高温で、例えば、６０〜１２０℃で実施しうる。]
[0142] 後続するニトロ基の還元は、例えば、水素及びパラジウム担持炭、二酸化白金、又はラネーニッケルなどの触媒を用い、あるいは鉄又は亜鉛などの他の還元剤を使用し、酢酸などの酸の存在下で実施する。]
[0143] Ｎ−アミノ−イミノ化合物を得るための後続するイミノ基のニトロ化、それに続く還元は、例えば、亜硝酸イソアミルなどの亜硝酸アルキルを用いて実施して、Ｎ−ニトロソ−イミノ化合物を形成し、次に、それを、例えば、亜鉛を使用し、酢酸などの酸の存在下で、Ｎ−アミノ−イミノ化合物に還元する。]
[0144] 後続するカルボキシ基を得るためのＣ１−３−アルキルオキシカルボニル基の開裂は、例えば、塩酸又は硫酸などの酸、あるいは水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物を用いた加水分解により実施する。]
[0145] 後続するアミド形成は、対応する反応性の強いカルボン酸誘導体を、場合により、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン／テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンなどの溶媒又は溶媒混合物中で、対応するアミンと反応させることにより実施し、使用するアミンはまた、場合により、第三級有機塩基の存在下又は無機塩基の存在下、あるいは対応するカルボン酸と共に脱水剤の存在下で、溶媒として役立ちうる。クロロギ酸イソブチル、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、三塩化リン、五酸化リン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド／Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール又はトリフェニルホスフィン／四塩化炭素、又はその組み合わせを、場合により４−ジメチルアミノ−ピリジンの存在下、０〜１５０℃、好ましくは、０〜８０℃の温度で、カップリングを獲得するために適用しうる。]
[0146] 後続する塩素、臭素、又はヨウ素原子の芳香族部分構造への導入は、芳香族化合物をハロゲン原子の適切な求電子試薬と反応させることにより実施しうる。適合する塩素及び臭素求電子試薬は、例えば、Ｎ−ハロスクシンイミド、ＨＯＣｌ、ＨＯＢｒ、tertＢｕＯＣｌ、tertＢｕＯＢｒ、塩素、臭素、ジブロモイソシアヌル酸、ピリジニウムジクロロブロマート、三臭化ピリジニウム、又は塩化スルフリルであってもよく、それらは、単独で、あるいは酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、テトラフルオロホウ酸、トリフルオロメタンスルホン酸、硫酸、もしくは酢酸、又はルイス酸、例えば、ハロゲン化鉄（III）、三フッ化ホウ素水和物、三フッ化ホウ素エーテル、又はハロゲン化アルミニウムと組み合わせて使用しうる。更に有用な組み合わせは、ＬｉＢｒ及び硝酸セリウムアンモニウム、ＫＣｌ又はＫＢｒとオキソン（登録商標）、あるいはＫＢｒ及び過ホウ酸ナトリウムであってもよい。適合するヨウ素求電子試薬は、硝酸、三酸化硫黄、二酸化マンガン、ＨＩＯ３、過酸化水素、過ヨウ素酸ナトリウム、ペルオキシ二硫酸塩、及びオキソン（登録商標）などの酸化剤と組み合わせたヨウ素より生成しうる。更に適合するヨウ素求電子試薬は、例えば、塩化ヨウ素、ジクロロヨウ素酸塩、及びＮ−ヨードスクシンイミドであってもよい。これらのヨウ素求電子試薬は、添加剤なしで、あるいは、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、もしくは硫酸などの酸、又は三フッ化ホウ素水和物、もしくは銅塩などのルイス酸の存在下で使用しうる。ニトロ基が導入される場合、適切なニトロ求電子試薬は、例えば、硝酸、硝酸アセチル、硝酸セリウムアンモニウム、硝酸ナトリウム、Ｎ２Ｏ５、硝酸アルキル、及びテトラフルオロホウ酸ニトロニウムより生成しうる。これらの試薬のうちの数種は添加剤なしで使用しうるが、それらのうちの幾つかは、より良くは、酸、例えば、硫酸又はトリフルオロメタンスルホン酸、無水酢酸、トリフルオロ酢酸無水物、ルイス酸、例えば、イッテルビウムトリフラート又は酢酸鉄、Ｐ２Ｏ５、あるいは塩基と組み合わせて使用する。ＳＯ３Ｈ基は、芳香族化合物を、例えば、濃硫酸、ＳＯ３、ＣｌＳＯ３Ｈ、又はインジウムトリフラートと組み合わせたＣｌＳＯ２ＮＭｅ２と反応させることにより導入しうる。芳香族化合物をＣｌＳＯ３Ｈと反応させることにより、対応するクロロスルホニル化誘導体を得て、それをスルホン酸に加水分解しうる。芳香族部分をアシル化することは、アシル求電子試薬を使用して行うが、それは、各ハロゲン化アシル、例えば、塩化物、又はアシル無水物、及び、例えば、ハロゲン化アルミニウム、ハロゲン化ジエチルアルミニウム、ハロゲン化インジウム、ハロゲン化鉄（III）、ハロゲン化スズ（IV）、三フッ化ホウ素、ハロゲン化チタン（IV）などのルイス酸、又はブレンステッド酸、例えば、硫酸又はトリフルオロメタンスルホン酸より生成しうる。ホルミル基は、最良には、いわゆるヴィルスマイヤー又はヴィルスマイヤー・ハック条件：ホスゲン、塩化チオニル、ＰＯＣｌ３、又は塩化オキサリルと組み合わせたジアルキルホルムアミドを使用して導入する。記載する求電子置換のための好ましい溶媒は、用いる求電子試薬に応じて異なってもよい；以下では、幾つかのより一般的に適用しうるものが記載される：塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、エーテル、フッ素化炭化水素、ヘキサン、キノリン、又はアセトニトリル。適用される温度範囲は、好ましくは、０〜１８０℃である。]
[0147] 後続する芳香族アミノ基の置換は、亜硝酸又はニトロソ二ウム源、あるいは、酸、例えば、亜硝酸ナトリウム及び塩酸、テトラフルオロホウ酸ニトロソ二ウム（nitrosonium tetrafluoroborate）、又は亜硝酸アルキル、例えば、亜硝酸tertブチルもしくは亜硝酸イソアミルと組み合わせた亜硝酸塩などの同等物を使用して、アミノ基のジアゾ化により開始する。ジアゾ化は、場合により、塩化メチレン、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、水、酢酸エチル、アルコール、エーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、又はその混合物中、−１０℃〜１００℃の温度で実施する（アミノ基のジアゾ化は、例えば、Angew. Chem. Int. Ed. 1976, 15, 251に詳しい）。後続するジアゾ基のシアノ基、塩素、又は臭素への、それぞれ、シアン化第一銅、塩化第一銅、臭化第一銅を使用した置換は、ザンドマイヤー反応として知られており（例えば、March’s Advanced Organic Chemistry, Michael B. Smith and Jerry March, John Wiley & Sons Inc., 6. Ed., New Jersey, 2007及びそこで引用される参考文献を参照のこと）、反応は、場合により、−１０℃〜１２０℃にて、前述の溶媒又は混合物のうちの１つの中で行う。ジアゾ基のフッ素原子への置換は、テトラフルオロホウ酸塩又はテトラフルオロホウ酸を用い、２０から１６０℃に加熱して達成することができ、反応はシーマン反応として知られている。ヨウ素は、ジアゾ化合物を、好ましくは、水又は水性溶媒混合物を使用し、０〜１２０℃の温度で、ヨウ化物塩、例えば、ヨウ化ナトリウムで処理することにより導入しうる。ジアゾ基は、水又は水性溶媒混合物を使用し、０〜１８０℃の温度で、ヒドロキシに置換する。反応は通常、更なる添加剤なしで進行するが、酸化第一銅又は強酸の添加が好都合でありうる。メルカプト又はアルキルメルカプトは、それらの対応するジスルフィド塩又はジアルキルジスルフィドを介して、０〜１２０℃の温度で導入することができ、使用する硫黄種によっては、不活性溶媒又は水性溶媒系が好ましいことがある（例えば、Synth. Commun. 2001, 31, 1857及びそこで引用される参考文献を参照のこと）。]
[0148] 後続する芳香族アミノ基のアリール基による置換は、上述のとおり入手可能な対応するジアゾ化合物を介して実施しうる。アリール求核試薬、好ましくは、アリールボロン酸、ボロン酸エステル、トリフルオロホウ酸塩、ハロゲン化亜鉛、又はスタンナンを用いる反応は、パラジウム、ニッケル、ロジウム、銅、又は鉄、好ましくは、パラジウムから誘導される遷移金属種の存在下で実施する。活性化触媒は、例えば、ホスフィン、亜リン酸塩、イミダゾールカルベン、イミダゾリジンカルベン、ジベンジリデンアセトン、アリル、又はニトリルなどのリガンドとの遷移金属の錯体、パラジウム担持炭又はナノ粒子などの遷移金属の元素形態、あるいは塩化物、臭化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩などの塩でありうる。これらの反応において、ジアゾ化合物は、好ましくは、そのテトラフルオロホウ酸塩として、場合により塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、水、酢酸エチル、アルコール、エーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、又はその混合物中、１０℃〜１８０℃、好ましくは、２０℃〜１４０℃の温度で用いる。]
[0149] 後続する芳香族クロロ、ブロモ、ヨード原子又は芳香族トリフルオロメチルスルホニルオキシ、メシルオキシ、又はトシルオキシ基のアリール、アルケニル、アルキニル、又はアルキル残基への置換は、好ましくは、パラジウム、ニッケル、ロジウム、銅、又は鉄から誘導される遷移金属種により媒介される。活性化触媒は、例えば、ホスフィン（例えば、トリtertブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、置換ビフェニルジシクロヘキシルホスフィン、置換ビフェニルジtertブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリトリルホスフィン、トリフリルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）、亜リン酸塩、イミダゾールカルベン、イミダゾリジンカルベン、ジベンジリデンアセトン、アリル、又はニトリルなどのリガンドとの遷移金属の錯体、パラジウム担持炭又は鉄もしくはパラジウムのナノ粒子などの遷移金属の元素形態、あるいはフッ化物、塩化物、臭化物、酢酸塩、トリフラート、又はトリフルオロ酢酸塩などの塩でありうる。置換は、好ましくは、導入されるアリール、アルケニル、又はアルキル残基について、トリフルオロホウ酸塩、ボロン酸、又はボロン酸エステル（鈴木又は鈴木型反応）、ハロゲン化亜鉛（根岸又は根岸型反応）、スタンナン（Stille反応）、シラン（檜山又は檜山型反応）、ハロゲン化マグネシウム（熊田又は熊田型反応）を用いて行う。末端アルキンは、好ましくは、そのままで、又は、アセチレン化亜鉛誘導体として使用する。求電子及び求核反応パートナーに応じて、添加剤、例としては、ハロゲン化物塩、例えば、塩化リチウム、フッ化カリウム、フッ化テトラブチルアンモニウム、水酸化物源、例としては、水酸化カリウム又は炭酸カリウム、銀塩、例としては、酸化銀又は銀トリフラート、銅塩、例としては、塩化銅又はチオフェンカルボン酸銅が、好都合であるか、必須でさえありうる。ヨウ化銅は、末端アルキン基を用いるカップリングにおいて、好ましい添加剤である（薗頭反応）。カップリング反応は、場合により、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、水、酢酸エチル、アルコール、エーテル、ジメチルスルホキシド、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、又はその混合物中で実施するが、求核試薬によっては、そのうちの幾つかは、それほどあるいは全く適合しない。好ましい温度範囲は−１０℃〜１８０℃である。]
[0150] 後続する芳香族塩素、臭素、又はヨウ素原子、あるいは芳香族トリフルオロメチルスルホニルオキシ、メシルオキシ、又はトシルオキシ基の水素原子への置換は、好ましくは、パラジウム、ニッケル、白金、又はロジウムより誘導される遷移金属種により媒介される。活性化触媒は、上述のとおり、リガンドとの遷移金属の錯体、元素形態又は遷移金属の塩でありうる。ラネーニッケル又はパラジウム担持炭は、好ましい触媒種の一つである。適合する水素源は、水素（好ましくは、１〜５barの圧力で）、シラン、例えば、トリアルコキシシラン、ボラン、水素化物、例えば、水素化ホウ素アルカリ金属、ギ酸、又はギ酸塩、例えば、ギ酸アンモニウムでありうる。反応は、好ましくは、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、水、酢酸エチル、アルコール、エーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、又はその混合物中、−１０℃〜１８０℃、より好ましくは、２０℃〜１４０℃で実施する。]
[0151] 後続する２個の隣接するヘテロ原子の環化は、場合により、ニトリル、カルボン酸塩化物もしくはフッ化物、カルボン酸、ケテン、カルボン酸エステル、又はカルボン酸チオエステルなどのカルボン酸同等物で行う。変換全体は、２個のヘテロ原子のうちの１つへのカルボン酸同等物の結合、それに続く他のヘテロ原子との環化という２つの反応工程からなる。第一の工程は、アミノ官能基でのアミド形成であり、それは本明細書で前記のとおり実施しうる。その後に続く反応工程である第二のヘテロ原子との環化は、酸、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、又は塩酸、あるいは塩基、例えば、水酸化ナトリウム、ナトリウムエトキシド、又はナトリウムtertブトキシドの存在下での加熱により達成しうる。脱水試薬、例としては、無水物、例えば、無水酢酸、オルトエステル、例えば、オルトギ酸トリメチル、塩化チオニル、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、オキシ塩化リン、五塩化リン、ジアルキルカルボジイミド、ホスフィンの組み合わせ、例えば、トリフェニルホスフィン又はトリアルキルホスフィンとアゾジカルボン酸ジアルキル、臭素、ヨウ素、あるいは１，２−ジハロエタン、例えば、１，２−ジブロモテトラフルオロエタンの使用が好都合でありうる。反応は、好ましくは、塩化メチレン、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、エーテル、又はその組み合わせなどの不活性溶媒又は混合物中で実施するが、酸又は塩基の存在下での環化もまた、水又はアルコール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、もしくはtertブタノール、あるいはこれらの組み合わせた溶媒中で行いうる。反応は、０℃〜２００℃、好ましくは、２０℃〜１４０℃の温度で実施する。]
[0152] 後続するアミノメチル基を得るためのシアノ基の還元は、場合により、遷移金属種の存在下で水素を用いるか、又は水素化物を用いて行う。例えば、パラジウム担持炭、水酸化パラジウム、酸化白金、又はラネーニッケルなどの、パラジウム、ニッケル、白金、ロジウム、又はルテニウムより誘導されうる適合する遷移金属は、酢酸エチル、アルコール、例えば、メタノールもしくは又はエタノール、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、エーテル、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド、又はＮ−メチルピロリジノンなどの溶媒中、１〜１０bar、好ましくは、１〜５barの水素圧で、０〜１８０℃、好ましくは、２０〜１２０℃の温度にて使用しうる。酸、例えば、塩酸、メタンスルホン酸、硫酸、又は酢酸などの添加剤が水素化のために有益でありうる。適切な水素化物源は、例えば、ホウ化水素、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリsecブチルホウ素カリウム、ボラン、又は水素化トリエチルホウ素リチウム、あるいは水素化アルミニウム類、例えば、水素化アルミニウムリチウム又は水素化ジイソブチルアルミニウムより選択しうる。これらの試薬のうちの幾つかは、最良には、水素化ホウ素ナトリウムとして、塩化ニッケル又は塩化コバルトと組み合わせて使用する。これらの試薬は、例えば、テトラヒドロフラン、エーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、又はトルエン中で使用することができ、幾つかはまた、アルコール溶液と相溶性である。好ましい反応温度範囲は−８０℃〜１６０℃、より好ましくは−４０℃〜８０℃である。]
[0153] 後続するシアノ基からのＮ−ヒドロキシカルバムイミドイル基の形成は、シアノ化合物をヒドロキシルアミンで処理することにより実施しうる。反応は、好ましくは、水性又はアルコール溶媒中、０℃〜１４０℃の温度で行う。]
[0154] 後続するＮ−ヒドロキシカルバムイミドイルからのオキサジアゾールの形成は、場合により、ニトリル、カルボン酸塩化物もしくはフッ化物、カルボン酸、ケテン、カルボン酸エステル、又はカルボン酸チオエステルなどのカルボン酸同等物で行う。変換は、上述の２個の隣接するヘテロ原子より出発する環の形成と関連しており、同様に実施しうる。]
[0155] 後続するアミノカルボニル基からのシアノ基の形成は、場合により、例えば、無水物、例えば、無水酢酸、トリフルオロ酢酸無水物、又はトリフルオロメタンスルホン酸無水物、ホスゲン、塩化チオニル、塩化オキサリル、ＰＯＣｌ３、ＰＣｌ５、Ｐ４Ｏ１０、トリフェニル亜リン酸塩、又はトリフェニル−もしくはトリアルキルホスフィンなどの脱水試薬を、テトラクロロメタン、１，２−ジブロモテトラフルオロエタン、又は臭素と組み合わせて使用することにより実施する。反応は、好ましくは、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ヘキサン、エーテル、１，４−ジオキサン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、その混合物中で、又は溶媒なしで、０℃〜１４０℃の温度にて実施する。アミン、例えば、ピリジン又はトリエチルアミン、あるいはジメチルホルムアミドなどの添加剤が有益でありうる。]
[0156] 後続する第二級又は第一級アルコールを得るためのケト又はアルデヒド基の還元は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、又は水素化アルミニウムリチウムなどの錯体金属水素化物で実施しうる。還元は、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ヘキサン、エーテル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ベンゼン、トルエン、アルコール、例えば、メタノール、水、又はその混合物中で行いうるが、全ての還元剤がこれら全ての溶媒と相溶性であるわけではない。好ましい温度は、試薬の還元力に応じて、−８０℃〜１４０℃である。代替的には、遷移金属触媒存在下で水素を還元に使用しうる。]
[0157] 本明細書で前記の反応において、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、又はイミノ基などの存在する任意の反応基は、反応の間、反応後再び開裂される従来の保護基により保護しうる。]
[0158] 例えば、ヒドロキシ基に対する保護基は、トリメチルシリル、tertブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、アセチル、ピバロイル、ベンゾイル、メチル、tert−ブチル、アリル、トリチル、ベンジル、４−メトキシベンジル、テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、エトキシメチル、又は２−トリメチルシリルエトキシメチル基であり、
カルボキシ基に対する保護基は、トリメチルシリル、メチル、エチル、tertブチル、アリル、ベンジル、又はテトラヒドロピラニルであり、
ケトン又はアルデヒドに対する保護基は、それぞれ、例えば、メタノール、グリコール、又はプロパン−１，３−ジオールより誘導するケタール又はアセタールであり、
アミノ、アルキルアミノ、又はイミノ基に対する保護基は、メチル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、メトキシベンジル、又は２，４−ジメトキシベンジルであり、アミノ基に対しては、更にフタリルであり、そして
末端アルキンに対する保護基は、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、tertブチルジメチルシリル、又は２−ヒドロキシ−イソプロピルでありうる。]
[0159] 任意のアシル保護基は、例えば、加水分解により、水性溶媒、例えば、水、イソプロパノール／水、酢酸／水、テトラヒドロフラン／水、もしくは１，４−ジオキサン／水中で、トリフルオロ酢酸、塩酸、もしくは硫酸などの酸の存在下、又は水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、もしくは水酸化カリウムなどのアルカリ金属塩基の存在下、あるいは非プロトン的に、例えば、ヨードトリメチルシランの存在下、０〜１２０℃、好ましくは、１０〜１００℃の温度にて開裂しうる。トリフルオロアセチル基は、好ましくは、場合により、酢酸などの溶媒中、５０〜１２０℃の温度にて、塩酸などの酸で処理することにより、あるいは、場合により、テトラヒドロフラン又はメタノールなどの更なる溶媒中、０〜８０℃の温度にて水酸化ナトリウム溶液で処理することにより開裂する。]
[0160] 任意の使用したアセタール又はケタール保護基は、例えば、加水分解により、水性溶媒、例えば、水、イソプロパノール／水、酢酸／水、テトラヒドロフラン／水、又は１，４−ジオキサン／水中で、トリフルオロ酢酸、塩酸、又は硫酸などの酸の存在下、あるいは非プロトン的に、例えば、ヨードトリメチルシランの存在下、０〜１２０℃、好ましくは、１０〜１００℃の温度で開裂しうる。]
[0161] トリメチルシリル基は、例えば、水、水性溶媒混合物又はメタノールもしくはエタノールなどのアルコール中、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、又はナトリウムメトキシドなどの塩基の存在下で開裂する。例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸、又は酢酸などの酸も適切でありうる。開裂は、通常、比較的低温、例えば、−６０〜６０℃で起こる。トリメチルシリル以外のシリル基は、優先的には、酸、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸、又は硫酸の存在下、０℃〜１００℃の温度で開裂する。特に適合するシリル基の開裂方法は、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、ベンゼン、ジクロロエタン、又はジクロロメタンなどの有機溶媒中、−２０〜１００℃の温度で、フッ化物塩、例えば、フッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化水素、又はフッ化カリウムを使用することに基づく。]
[0162] ベンジル、メトキシベンジル、又はベンジルオキシカルボニル基は、好都合には、水素化分解により、例えば、水素を用い、パラジウム担持炭、水酸化パラジウム、又は酸化白金などの触媒の存在下、メタノール、エタノール、酢酸エチル、又は氷酢酸などの溶媒中、場合により塩酸などの酸の存在下、０〜１００℃、好ましくは、２０〜６０℃の温度で、１〜７bar、好ましくは、３〜５barの水素圧にて開裂する。ヨウ化トリメチルシリル、三塩化ホウ素、又は三フッ化ホウ素もまた、アニソール、チオアニソール、又はペンタメチルベンゼンなどの捕捉剤の存在下、ベンジルエーテル誘導体と共に使用しうる。メトキシベンジルなどの電子の豊富なベンジル残基もまた、酸化的に、例えば、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）又は硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）を用い、好ましくは、アルコール又は水性溶媒中、１０〜１２０℃の温度で開裂しうる。２，４−ジメトキシベンジル基は、好ましくは、トリフルオロ酢酸中、アニソールなどの捕捉剤の存在下で開裂する。]
[0163] tertブチル又はtertブチルオキシカルボニル基は、好ましくは、トリフルオロ酢酸、硫酸、又は塩酸などの酸で処理することにより、あるいは、場合により、塩化メチレン、１，４−ジオキサン、メタノール、イソプロパノール、水、又はジエチルエーテルなどの溶媒を使用して、ヨードトリメチルシランで処理することにより開裂する。]
[0164] 第三級アミンのメチル基は、１−クロロ−クロロギ酸エチルで処理することにより開裂しうる。臭化水素酸及び三臭化ホウ素が、メチルエーテルの開裂に特に適合する。]
[0165] 一般式Ｉの化合物は、前述のとおり、それらの鏡像異性体及び／又はジアステレオマーに分割しうる。したがって、例えば、シス／トランス混合物は、それらのシス及びトランス異性体に分割し、ラセミ化合物は、それらの鏡像異性体に分離しうる。]
[0166] シス／トランス混合物は、例えば、クロマトグラフィーにより、そのシス及びトランス異性体に分割しうる。ラセミ化合物として発生する一般式Ｉの化合物は、それ自体既知の方法（Allinger N. L. and Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971を参照のこと）により、それらの光学鏡像体に分離し、一般式Ｉの化合物のジアステレオマー混合物は、それ自体既知の方法、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶化を用い、それらの異なる物理化学的特性を利用することにより、それらのジアステレオマーに分割しうる。その後得られた化合物がラセミ化合物である場合、それらは前述の鏡像異性体に分割しうる。]
[0167] ラセミ化合物は、好ましくは、キラル相のカラムクロマトグラフィーにより、又は結晶化により光学活性溶媒から、あるいは、ラセミ化合物と共に、例えば、エステル又はアミドなどの塩又は誘導体を形成する光学活性物質と反応させることにより分割する。塩基性化合物については、高光学純度の酸と共に、酸性化合物については、高光学純度の塩基と共に塩が形成されうる。ジアステレオマー誘導体は、例えば、酸、それらの活性化誘導体、又はアルコールなどの高光学純度の補助化合物と共に形成される。そのようにして得られた塩又は誘導体のジアステレオマー混合物の分離は、それらの異なる物理化学的特性、例えば、溶解性の相違を利用して達成し、遊離鏡像体が、適切な薬剤の作用により、純粋なジアステレオマー塩又は誘導体より放出されうる。そのような目的のために一般的に使用される光学的に活性な酸は、例えば、Ｄ型及びＬ型の酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジ−ｏ−トリル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、カンファースルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、又はキナ酸である。補助剤として適用しうる光学活性アルコールは、例えば、（＋）又は（−）−メントールであってもよく、アミド中の光学活性アシル基は、例えば、（＋）−又は（−）−メンチルオキシカルボニルであってもよい。]
[0168] 前述のとおり、式Ｉの化合物は、化合物Ｉが塩基性残基を有するのであれば、塩、特に薬学的使用のため、生理学的に許容しうる無機又は有機酸との塩に変換しうる。この目的のために使用しうる酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸が含まれる。]
[0169] 式Ｉの化合物が、例えば、カルボキシ基などの酸性残基を含む場合、それらは、無機又は有機塩基とのその塩、特に薬学的使用のため、その生理学的に許容しうる塩に変換しうる。この目的のために適切な塩基には、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、カルシウムイソプロポキシド、水酸化マグネシウム、マグネシウムエトキシド、水酸化アンモニウム、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｌ−リジン、Ｌ−アルギニン、及びピペラジンが含まれる。]
[0170] 本発明の化合物は、後述の実施例に記載の方法を使用しても好都合に入手可能であるが、それらは、この目的のために、当業者にとって文献から既知の方法と組み合わせてもよい。]
[0171] 記述のとおり、本発明の一般式Ｉの化合物及びその生理学的に許容しうる塩は、価値の有る薬理学的特性、特に酵素１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１に対する阻害効果を有する。]
[0172] 新規化合物の生物学的特性は以下のように検討しうる。]
[0173] 試験化合物による１１β−ＨＳＤ１のインビトロ阻害を、ヒト肝臓ミクロソームによりコルチステロンから産生するコルチゾンを検出するＨＴＲＦ（均一時間分解蛍光）技術（cisbio international, France）で測定した。簡潔に述べると、化合物を、ＮＡＤＰＨ（２００μM）及びコルチゾン（８０nM）を含有するトリス緩衝液（２０mMトリス、５mMＥＤＴＡ、ｐＨ６．０）中、３７℃で１時間インキュベートした。次に、反応中に産生したコルチゾンを、２つのＨＴＲＦ結合体：XL665に結合したコルチゾール及びユーロピウムクリプテート（Europium cryptate）で標識した抗コルチゾール抗体を含む、競合免疫測定法で検出する。検出反応のためのインキュベーション時間は典型的には２時間であった。コルチゾールの量は、ウェル（Ｅｘ ３２０／７５nm；Ｅｍ ６１５／８．５nm及び６６５／７．５nm）の時間分解蛍光を読み取ることにより測定する。次に、２つの放出信号の比率を計算する（Ｅｍ６６５*１００００／Ｅｍ６１５）。各アッセイは、非阻害コルチゾール産生のための対照として化合物の代わりに溶剤対照を有するインキュベーション（１００％ＣＴＬ；「高値」）、ならびに完全阻害酵素のための対照としてカルベノキソロン及びコルチゾールバックグラウンドを有するインキュベーション（０％ＣＴＬ；「低値」）を含んでいた。各アッセイはまた、蛍光データをコルチゾール濃度に変換するコルチゾールに関する較正曲線を含んでいた。各化合物の阻害率をカルベノキソロン信号に対して測定し、ＩＣ５０曲線を生成した。]
[0174] 本発明の一般式Ｉの化合物は、例えば、１００００nM未満、特に１０００nM未満、最も好ましくは、２００nM未満のＩＣ５０値を有する。濃度１μMの幾つかの例示化合物のＣＴＬ値（％）が以下の表２に示されており、ここで、１００％は阻害がないことを示し、０又は０未満の値は完全な阻害を示す。ＣＴＬ（％）の測定は、本明細書で前記されている。]
[0175] ]
[0176] 酵素１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１を阻害するという能力に鑑みると、本発明の一般式Ｉの化合物及び対応する薬学的に許容しうるその塩は理論的には１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１活性の阻害により影響を受けうるそれら全ての症状又は疾患の治療及び／又は予防的処置に適している。したがって、本発明の化合物は疾患、特に代謝障害、又は１型糖尿病及び２型の糖尿病などの症状、糖尿病性合併症（例えば網膜症、腎障害、神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍、大血管障害、創傷治癒遅延又は低下）代謝性アシドーシス又はケトーシス、反応性低血糖症、高インスリン血症、グルコース代謝障害、インシュリン耐性、代謝性症候群、異なる原因から起こる異脂肪血症、粥状動脈硬化症及び関連疾患、肥満、高血圧、慢性心不全、浮腫及び高尿酸血症の予防又は治療に特に適している。これらの物質はまた、例えば膵臓β細胞のアポトーシスやネクローシスなどのβ細胞の変性を防ぐのに適している。物質はまた、膵臓細胞の機能を向上させ又は修復するのに適しており、膵臓β細胞の数と大きさを増加させるのにも適している。本発明の化合物はまた利尿薬又は高血圧治療薬として使用してもよく、急性腎不全の予防及び治療に適している。]
[0177] 更に、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１の阻害が、眼圧亢進のある被検者の眼内圧を低下させることが示されているので、本化合物は緑内障を処置するのに使用することが可能である。]
[0178] 糖質コルチコイド受容体との相互作用のためにコルチゾール濃度を調節する１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１の役割、及び骨減少おける過剰糖質コルチコイドの既知の役割に鑑みると、本化合物は骨粗鬆症の治療又は予防に有益な効果を有しうる。]
[0179] ストレス及び／又は糖質コルチコイドは、認知機能に影響を及ぼすことが示されており、過剰コルチゾールが脳神経欠損又は機能不全に関連している。１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１阻害剤での処置により、認知機能障害の改善又は予防がもたらされうる。そのような化合物はまた、不安又はうつ病の処置に有用でありうる。]
[0180] 免疫系とＨＰＡ（視床下部−下垂体−副腎）軸との間の動的相互作用が知られており、また糖質コルチコイドは、細胞媒介応答と液性応答との間の均衡を助ける。免疫反応は、典型的には、結核、ハンセン病、及び乾癬などの一定の疾患状態において、液性応答に偏っている。より適切なものは、細胞に基礎を置く応答である。１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１阻害剤は、免疫化と関連した一時的な免疫応答を増強して、細胞に基づく応答が得られ、同様に免疫調節において有用となることができることを確実にする。]
[0181] 特に、その生理学的に許容しうる塩を含む本発明の化合物は、糖尿病、特に、１型糖尿病、II型糖尿病、及び糖尿病性合併症の予防又は治療に適している。]
[0182] 治療又は予防のために対応する活性を達成するために必要な投与量は、通常、投与される化合物、患者、疾患又は症状の性質と重篤度及び投与の方法及び頻度に依存し、また患者の担当医が決定するところである。便宜上、投与量は、静脈投与の場合で１〜１００mg、好ましくは１〜３０mgであり、経口投与の場合は１〜１０００mg、好ましくは１〜１００mgであり、いずれの場合も１日１〜４回投与する。この目的のために、本発明に従って調製される式Ｉの化合物は、場合により他の活性物質と一緒に、１つ以上の従来の不活性担体及び／又は希釈剤、例えば、トウモロコシデンプン、ラクトース、グルコース、微晶質セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリールアルコール、カルボキシメチルセルロース又は固形脂肪等の脂肪性物質、あるいはその適切な混合物などと一緒に処方して、錠剤、コーティング錠剤、カプセル剤、散剤、懸濁剤又は坐剤などの従来のガレヌス製剤を生成することができる。]
[0183] 本発明の化合物はまた、特に、前記の疾患や症状の治療及び／又は予防のために、他の活性物質とともに使用しうる。そのような組合せに適した活性物質には、例えば、記載した適応症のうちの１つについて、本発明の１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１アンタゴニストの治療効果を強化する活性物質、及び／又は、本発明の１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１アンタゴニストの投与量を減らすことができる活性物質が含まれる。そのような組合せに適した治療薬には、例えば、メトホルミン、スルホニル尿素（例えば、グリベンクラミド、トルブタミド、グリメピリド）、ナテグリニド、レパグリニド、チアゾリジンジオン（例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン）、ＳＧＬＴ２阻害剤（例えば、ダパグリフロジン、セルグリフロジン（sergliflozin））、ＰＰＡＲ−γアゴニスト（例えば、GI262570）及びアンタゴニスト、ＰＰＡＲ−γ／αモジュレータ（例えば、KRP 297）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボーズ、ボグリボーズ）、ＤＰＰIV阻害剤（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、アログリプチン、リナグリプチン）、α２−アンタゴニスト、インシュリン及びその類似物、ＧＬＰ−１及びＧＬＰ−１類似物（例えば、エキセンディン−４）又はアミリンなどの抗糖尿病剤が含まれる。この列挙には、肝臓中で不規制なグルコース産生に影響を及ぼす物質であるタンパク質チロシンホスファターゼ１の阻害剤、例えば、グルコース−６−ホスファターゼ、又はフルクトース−１,６−ビスホスファターゼの阻害剤、グリコゲンホスホリラーゼ、グルカゴン受容体アンタゴニスト及びホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ、グリコゲンシンターゼキナーゼ又はピルビン酸デヒドロキナーゼの阻害剤及びグルコキナーゼ活性化剤、脂質低下剤、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡ−還元酵素阻害剤（例えば、シンバスタチン、アトロバスタチン）、フィブラート（例えば、ベザフィブラート、フェノフィブラート）、ニコチン酸及びその誘導体、ＰＰＡＲ−αアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、ＡＣＡＴ阻害剤（例えば、アバシミベ（avasimibe））又はコレステロール吸収阻害剤、例えば、エゼチミベ、胆汁酸結合物質、例えば、コレスチラミン、回腸胆汁酸輸送の阻害剤、ＨＤＬを上昇させる化合物、例えば、ＣＥＴＰ阻害剤もしくはＡＢＣ１調整剤、あるいは肥満処置のための活性物質、例えば、シブトラミンもしくはテトラヒドロリポスタチン、ＳＤＲＩ、アクソキン、レプチン、レプチン様物質、カンナビノイド１受容体のアンタゴニスト、ＭＣＨ−１受容体アンタゴニスト、ＭＣ４受容体アゴニスト、ＮＰＹ５もしくはＮＰＹ２アンタゴニスト、又はSB−418790もしくはAD−9677などのβ３−アゴニスト、ならびに５ＨＴ２ｃ受容体のアゴニストなども含まれる。]
[0184] さらに、高血圧、慢性心不全又はアテローム性動脈硬化症に効果を及ぼす薬物、例えば、Ａ−IIアンタゴニストもしくはＡＣＥ阻害剤、ＥＣＥ阻害剤、利尿薬、β−ブロッカー、Ｃａ−アンタゴニスト、中枢作用性の抗高血圧薬、α−２−アドレナリン受容体のアンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼの阻害剤、血小板凝集阻害剤など、又はその組み合わせを一緒に使用することが好適である。アンギオテンシンII受容体アンタゴニストの例には、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタンカリウム、エプロサルタンメシラート（eprosartanmesylate）、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、EXP-3174、L-158809、EXP-3312、オルメサルタン、メドキソミル、タソサルタン、KT-3-671、GA-0113、RU-64276、EMD-90423、BR-9701などが含まれる。アンギオテンシンII受容体アンタゴニストは、好ましくは、高血圧症及び糖尿病性合併症の治療又は予防用として、しばしばヒドロクロロチアジドなどの利尿剤と一緒に使用される。]
[0185] 尿酸合成阻害剤又は尿酸排泄薬との組み合わせは、痛風の治療又は防止に適している。]
[0186] ＧＡＢＡ−受容体アンタゴニスト、Ｎａチャンネル遮断薬、トピラマート、プロテインキナーゼＣ阻害剤、糖化最終産物阻害剤又はアルドース還元酵素阻害剤との組み合わせは、糖尿病性合併症の治療又は防止に使用しうる。]
[0187] 前述の組合せパートナーの投薬量は、有用には、通常推奨される最小投与量の１/５から通常推奨投与量の１/１までである。]
[0188] したがって、本発明の別の態様では、本発明は、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１阻害剤を阻害することにより影響を及ぼすことができる疾患又は症状の治療又は予防に適した医薬組成物を調製するための、本発明の化合物又はそのような化合物の生理学的に許容しうる塩を、上述の活性物質のうちの少なくとも１つをパートナーとして組み合わせて使用することに関する。これらは、好ましくは代謝障害、特に前記に挙げた疾患又は症状の１つであり、なかでも糖尿病又は糖尿病性合併症である。]
[0189] 本発明の化合物、又はその生理学的に許容しうる塩の、別の活性物質と組み合わせての使用は、同時でも交互でもよいが、とりわけ短時間のうちに使用することが好ましい。これらを同時投与する場合、２つの活性物質を一緒に患者に与えるが、２つの活性物質を交互に使用する場合は、それらは１２時間以内、とりわけ６時間以内に患者に与える。]
[0190] したがって、本発明の別の態様では、本発明は、本発明の化合物又はその生理学的に許容しうる塩及び組み合わせパートナーとしての少なくとも１つの前述の活性物質を、場合により１つ以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に含む医薬組成物に関する。]
[0191] したがって、例えば、本発明の医薬組成物は、本発明の式Ｉの化合物又はそのような化合物の生理学的に許容しうる塩及び少なくとも１つのアンジオテンシンII受容体のアンタゴニストの組み合わせを、場合により１つ以上の不活性担体及び/又は希釈剤と一緒に含む。]
[0192] 本発明の化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、及びそれらと組み合わされる更なる活性物質は、単一の製剤、例えば錠剤又はカプセル剤に一緒に、あるいは、いわゆるキットオブパーツ（kit-of-parts）として２個の同一又は異なる製剤に別々に存在させてもよい。]
[0193] 後述の実施例は本発明の説明を目的とするものであり、本発明を限定するものではない。用語「周囲温度」及び「室温」は交換可能に使用され、約２０℃の範囲の温度を示す。]
[0194] 出発物質の調製：
実施例Ｉ]
[0195] ]
[0196] ４−メチル−２−フェニルエチニル−ピリジン
フェニルアセチレン（１５．４mL）を、アルゴン雰囲気下で保持した、トリエチルアミン（６００mL）中の２−ブロモ−４−メチル−ピリジン（２０．０ｇ）、ＣｕＩ（２．２ｇ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４．１ｇ）の混合物に加えた。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。次に水を加え、得られた混合物をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル９：１→４：１）により精製して、生成物を油状物として得た。
収量：１８．６ｇ（理論値の８３％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１９４［Ｍ＋Ｈ］＋]
[0197] 実施例ＩＩ]
[0198] ]
[0199] ４−メチル−２−フェネチル−ピリジン
メタノール（３００mL）中の４−メチル−２−フェニルエチニル−ピリジン（１８．２ｇ）と１０％パラジウム担持炭（２．０ｇ）の混合物を、三重結合が完全に還元されるまで（２０時間）、水素雰囲気（５０psi）下で周囲温度にて撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。
収量：１７．６ｇ（理論値の９５％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１９８［Ｍ＋Ｈ］＋]
[0200] 実施例ＩＩＩ]
[0201] ]
[0202] ヨウ化１，４−ジメチル−２−フェネチル−ピリジニウム
ヨードメタン（８．３mL）を、アセトニトリル（７０mL）中の４−メチル−２−フェネチル−ピリジン（１７．５ｇ）の溶液に加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した後、別のヨードメタン（２．８mL）を加え、溶液を約３５℃で更に１４時間撹拌した。室温に冷ました後、沈殿物を濾過により分離し、アセトニトリルで洗浄し、５０℃で乾燥させた。収量：２０．９ｇ（理論値の６９％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２１２［１，４−ジメチル−２−フェネチル−ピリジニウム］＋]
[0203] 実施例ＩＶ]
[0204] ]
[0205] １，４−ジメチル−６−フェネチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン及び１，４−ジメチル−２−フェネチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン
水素化ホウ素ナトリウム（２．９ｇ）を、水（６０mL）及びメタノール（７５mL）中のヨウ化１，４−ジメチル−２−フェネチル−ピリジニウム（２０．９ｇ）と水酸化ナトリウム（２３．９ｇ）の混合物に一度に加えた。混合物を６０℃で１時間撹拌し、次に室温に冷ました。反応混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を除去した後、残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール ３０：１→９：１）により精製して、二つの標記化合物（約３：１）の混合物を得た。
収量：１６．４ｇ（理論値の６１％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２１６［Ｍ＋Ｈ］＋]
[0206] 実施例Ｖ]
[0207] ]
[0208] １，１１−ジメチル−１１−アザ−トリシクロ［８．３．１．０＊２，７＊］テトラデカ−２，４，６−トリエン
ポリリン酸（５mL）に溶解した１，４−ジメチル−６−フェネチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジンと１，４−ジメチル−２−フェネチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジンの混合物（約３：１、１．０ｇ）を、１５０℃で２日間撹拌した。約８０℃に冷却した後、水（３０mL）を加え、混合物を更に５分間激しく撹拌した。次に混合物を氷浴中で冷却し、更に水を加え、混合物を水中の４０％ ＮａＯＨを使用して塩基性化した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を減圧下で除去して、標記化合物を得た。
収量：０．７６ｇ（理論値の７６％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２１６［Ｍ＋Ｈ］＋]
[0209] 下記の化合物は、実施例Ｖと同様にして得ることができる：
（１） １−メチル−１０−アザ−トリシクロ［７．２．１．０＊２，７＊］ドデカ−２，４，６−トリエン]
[0210] 質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１７４［Ｍ＋Ｈ］＋]
[0211] ２−ベンジル−４−メチル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを出発物質として使用した。]
[0212] 実施例ＶＩ]
[0213] ]

权利要求:

請求項1
式Ｉ：［式中、Ｘは、ＣＨ又はＮを示し、ｍ、ｎ、ｏは、互いに独立して、０、１又は２を示し（ここで、架橋基−（ＣＨ２）ｏ−を含む一般式ＩのＣ５＋ｍ＋ｎ−アザシクロアルケンコア構造は、Ｒ１１及びＲ１２からなる群より互いに独立して選択される１、２個又はそれ以上の置換基で場合により置換されている）、Ａは、ベンゾ、ピリド、ピロロ、フロ、チエノ、ピリダジノ、ピリミド、又はピラジノ環（ここで、各前記環は、Ｒ１より互いに独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており、各前記環の２個の隣接するＣ原子は、Ｒ２及びＲ３で場合により置換されている）；あるいはピラゾロ、イミダゾ、オキサゾロ、チアゾロ、イソオキサゾロ、又はイソチアゾロ環（ここで、各前記環は、Ｒ１で場合により置換されている）；あるいはＲＮで場合により置換されている１，２，３−トリアゾロ環を示し；Ｂは、飽和、又は部分もしくは完全不飽和である３員〜８員単環式、７員〜１２員スピロ環式、６員〜１２員二環式又は９員〜１５員三環式アザシクロアルク−１−イル基（ここで、１又は２個の−ＣＨ２−基は、−ＮＲＮ−により置き換えられていてもよく、ここで、１〜４個の−ＣＨ２−基は、Ｏ、Ｓ、カルボニル、又はスルホニルにより互いに独立して置き換えられていてもよく、ここで、１又は２個の−ＣＨ＝基は、−Ｎ＝により置き換えられていてもよく、ここで、前記アザシクロアルキル基は、Ｌ１より互いに独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記アザシクロアルキル基は、Ｌ２より互いに独立して選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記アザシクロアルキル基の２個の隣接するＣ原子は、Ｌ３及びＬ４で置換されていてもよく、ここで、前記アザシクロアルキル基の２個の隣接するＣ原子は、Ｌ５及びＬ６で置換されていてもよい）を示し；ＲＮは、互いに独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−アルケニル、Ｃ３−６−アルキニル、（ヘト）アリール、Ｃ１−４−アルキルカルボニル、Ｃ１−４−アルキルスルホニル、（ヘト）アリールカルボニル、（ヘト）アリールスルホニル（ここで、各アルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、フッ素でモノ−又はポリ置換されていてもよく、かつヒドロキシ、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルキルスルファニル、Ｃ１−４−アルキルスルフィニル、Ｃ１−４−アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１−４−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）アミノ、Ｃ１−４−アルキルカルボニルアミノ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）アミノカルボニル、又は（ヘト）アリールでモノ置換されていてもよい）を示し、Ｒ１は、互いに独立して、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル−ヒドロキシ−Ｃ１−２−アルキル、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルオキシ、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、テトラヒドロフラニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、（ヘト）アリール、（ヘト）アリールオキシ、（ヘト）アリール−Ｃ１−３−アルキル、（ヘト）アリール−Ｃ１−３−アルキルオキシ、（ヘト）アリールオキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキル−カルボニル、（ヘト）アリール−カルボニル、アミノ、Ｃ１−４−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）アミノ、ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、３−オキソ−モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、２−オキソ−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４−アルキルカルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ３−６−シクロアルキルカルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４−アルキルスルホニル）−ピペラジン−１−イル、２−オキソ−４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジン−１−イル、Ｃ１−４−アルキル−カルボニルアミノ、（ヘト）アリール−カルボニルアミノ、（ヘト）アリール−Ｃ１−４−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−４−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−４−アルキル−アミノカルボニルアミノ、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）アミノカルボニルアミノ、ピロリジン−１−イル−カルボニルアミノ、ピペリジン−１−イル−カルボニルアミノ、モルホリン−４−イル−カルボニルアミノ、ピペラジン−１−イル−カルボニルアミノ、４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニルアミノ、Ｃ１−４−アルキル−スルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１−４−アルキルアミノ−スルホニルアミノ、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）アミノ−スルホニルアミノ、ピロリジン−１−イル−スルホニルアミノ、ピペリジン−１−イル−スルホニルアミノ、モルホリン−４−イル−スルホニルアミノ、ピペラジン−１−イル−スルホニルアミノ、４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジン−１−イル−スルホニルアミノ、（Ｃ１−４−アルキルオキシ−カルボニルアミノ）カルボニルアミノ、（ヘト）アリールスルホニルアミノ、（ヘト）アリール−Ｃ１−４−アルキル−スルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４−アルキル）−Ｃ１−４−アルキル−カルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４−アルキル）−（ヘト）アリールカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４−アルキル）−（ヘト）アリール−Ｃ１−４−アルキル−カルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４−アルキル）−Ｃ１−４−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、Ｎ−（アミノカルボニル）−Ｃ１−４−アルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４−アルキル−アミノカルボニル）−Ｃ１−４−アルキルアミノ、Ｎ−［ジ−（Ｃ１−４−アルキル）アミノカルボニル］−Ｃ１−４−アルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４−アルキル）−Ｃ１−４−アルキル−スルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４−アルキル）−（ヘト）アリールスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４−アルキル）−（ヘト）アリール−Ｃ１−４−アルキル−スルホニルアミノ、オキソ−イミダゾリジン−１−イル、２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル、２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル、２−オキソ−ヘキサヒドロピリミジン−１−イル（ここで、上述の基の３位の窒素原子は、メチル又はエチルで場合により置換されている）、（ヒドロキシイミノ）アミノメチル、（Ｃ１−３−アルキルオキシイミノ）アミノメチル、カルボキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシ−カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）−アミノカルボニル、ピロリジン−１−イル−カルボニル、ピペリジン−１−イル−カルボニル、モルホリン−４−イル−カルボニル、ピペラジン−１−イル−カルボニル、４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニル、カルボキシ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキルオキシ−カルボニル−Ｃ１−４−アルキル、シアノ−Ｃ１−４−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）−アミノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル、ピロリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−４−アルキル、ピペリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−４−アルキル、モルホリン−４−イル−カルボニル−Ｃ１−４−アルキル、ピペラジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−４−アルキル、４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−４−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−４−アルキルオキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシ−カルボニル−Ｃ１−４−アルキルオキシ、シアノ−Ｃ１−４−アルキルオキシ、アミノカルボニル−Ｃ１−４−アルキルオキシ、Ｃ１−４−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−４−アルキルオキシ、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）−アミノカルボニル−Ｃ１−４−アルキルオキシ、ピロリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−４−アルキル−オキシ、ピペリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−４−アルキルオキシ、モルホリン−４−イル−カルボニル−Ｃ１−４−アルキル−オキシ、ピペラジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−４−アルキルオキシ、４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−４−アルキルオキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキルオキシ−Ｃ１−４−アルキル、アミノ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）−アミノ−Ｃ１−４−アルキル、ピロリジン−１−イル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキルカルボニル−アミノ−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ−（Ｃ１−４−アルキル）−Ｃ１−４−アルキルカルボニル−アミノ−Ｃ１−４−アルキル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル−Ｃ１−４−アルキル、ピペリジン−１−イル−Ｃ１−４−アルキル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル−Ｃ１−４−アルキル、モルホリン−４−イル−Ｃ１−４−アルキル、３−オキソ−モルホリン−４−イル−Ｃ１−４−アルキル、ピペラジン−１−イル−Ｃ１−４−アルキル、２−オキソ−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−４−アルキル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−４−アルキル、４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−４−アルキル、２−オキソ−４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−４−アルキル、３−オキソ−４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキルオキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシ−Ｃ１−４−アルキルオキシ、Ｃ１−４−アルキルスルファニル−Ｃ１−４−アルキルオキシ、Ｃ１−４−アルキルスルフィニル−Ｃ１−４−アルキルオキシ、Ｃ１−４−アルキルスルホニル−Ｃ１−４−アルキルオキシ、アミノ−Ｃ１−４−アルキルオキシ、Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキルオキシ、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）−アミノ−Ｃ１−４−アルキルオキシ、ピロリジン−１−イル−Ｃ１−４−アルキルオキシ、２−オキソ−ピロリジン−１−イル−Ｃ１−４−アルキルオキシ、ピペリジン−１−イル−Ｃ１−４−アルキルオキシ、２−オキソ−ピペリジン−１−イル−Ｃ１−４−アルキルオキシ、モルホリン−４−イル−Ｃ１−４−アルキルオキシ、３−オキソ−モルホリン−４−イル−Ｃ１−４−アルキルオキシ、ピペラジン−１−イル−Ｃ１−４−アルキルオキシ、２−オキソ−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−４−アルキルオキシ、３−オキソ−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−４−アルキルオキシ、４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−４−アルキルオキシ、２−オキソ−４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−４−アルキルオキシ、３−オキソ−４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−４−アルキルオキシ、Ｃ１−４−アルキルスルファニル、Ｃ１−４−アルキルスルフィニル、Ｃ１−４−アルキルスルホニル、Ｃ１−４−アルキルスルホニルオキシ、（ヘト）アリールスルホニル、（ヘト）アリールスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメチルスルフィニル、トリフルオロメチルスルホニル、Ｃ３−６−シクロアルキルスルファニル、Ｃ３−６−シクロアルキルスルフィニル、Ｃ３−６−シクロアルキルスルホニル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキルスルファニル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキルスルフィニル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−４−アルキル−アミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）−アミノスルホニル、ピロリジン−１−イル−スルホニル、ピペリジン−１−イル−スルホニル、モルホリン−４−イル−スルホニル、ピペラジン−１−イル−スルホニル、又は４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジン−１−イル−スルホニル（ここで、上記飽和複素環及びシクロアルキル環は、フッ素、Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、又はヒドロキシより互いに独立して選択される１又は２個の基で場合により置換されている）を示し、Ｒ２、Ｒ３は互いに結合して、メチルでモノ−又はジ置換されていてもよく、かつモノ−又はポリフッ素化されていてもよいメチレンジオキシ、エチレンジオキシ又はＣ３−５−アルキレン架橋基を形成するか；あるいはＲ２、Ｒ３は、それらが結合している炭素原子と組み合わされて、ベンゾ、ピリド、ピリミド、ピラジノ、ピリダジノ、ピロロ、フラノ、チエノ、ピラゾロ、イミダゾ、トリアゾロ、オキサゾロ、チアゾロ、イソオキサゾロ、又はイソチアゾロ環（ここで、各前記環は、ＲＰより互いに独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）を形成し；ＲＰは、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ４−６−シクロアルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ−Ｃ３−６−シクロアルキル、アゼチジニル、１−（Ｃ１−３−アルキル）−アゼチジニル、１−（Ｃ１−３−アルキルカルボニル）−アゼチジニル、ピロリジニル、１−（Ｃ１−３−アルキル）−ピロリジニル、１−（Ｃ１−３−アルキルカルボニル）−ピロリジニル、ピペリジニル、１−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペリジニル、１−（Ｃ１−３−アルキルカルボニル）ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ、Ｃ１−３−アルキルカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、カルボキシ、Ｃ１ー４−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１ー３−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１ー３−アルキル）−アミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルスルファニル、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フェニル、あるいはピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル（ここで、これらの基のいずれにおいても、１又は２個のＣＨは、Ｎ原子により場合により置き換えられている）、あるいは１，２−ジヒドロ−２−オキソ−ピリジニル、１，４−ジヒドロ−４−オキソ−ピリジニル、２，３−ジヒドロ−３−オキソ−ピリダジニル、１，２，３，６−テトラヒドロ−３，６−ジオキソ−ピリダジニル、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−ピリミジニル、３，４−ジヒドロ−４−オキソ−ピリミジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−ピリミジニル、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−ピラジニル（ここで、前記各芳香族又は複素環式芳香族基は、フッ素、塩素、Ｃ１−３−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、カルボキシ、Ｃ１ー４−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１ー３−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１ー３−アルキル）−アミノカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ、ジフルオロメトキシ、及びトリフルオロメトキシより独立して選択される１又は２個の基で場合により置換されている）を示し、Ｒ１０は、互いに独立して、ハロゲン、Ｃ１−３−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルスルファニル、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、又はフッ素、メチル、メトキシ、シアノ、もしくはヒドロキシより互いに独立して選択される１又は２個の置換基で場合により置換されているフェニルを示し、Ｒ１１は、互いに独立して、フッ素、Ｃ１−４−アルキル、（ヘト）アリール、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４−アルキルアミノ−カルボニル、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）−アミノカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、又はＣ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−４−アルキルを示し、Ｒ１２は、互いに独立して、フッ素又はＣ１−４−アルキルを示し、Ｌ１は、互いに独立して、ハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシ、又はシアノを示し；Ｌ２は、互いに独立して、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルオキシ、テトラヒドロフラン−３−イル−オキシ、テトラヒドロピラン−３−イル−オキシ、テトラヒドロピラン−４−イル−オキシ、テトラヒドロフラニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、（ヘト）アリール、（ヘト）アリールオキシ、あるいはＣ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−４−アルキルオキシ（ここで、各基において、１個のＣＨ２基は、カルボニル又はスルホニルにより置き換えられていてもよく、ここで、各基は、モノ−又はポリフッ素化されていてもよく、ここで、各基は更にヒドロキシ、塩素、Ｃ１−３−アルキルオキシ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ、ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、３−オキソ−モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、２−オキソ−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、２−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、カルボキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、ピロリジン−１−イル−カルボニル、ピペリジン−１−イル−カルボニル、モルホリン−４−イル−カルボニル、ピペラジン−１−イル−カルボニル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニル、Ｃ１−３−アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキルスルファニル、Ｃ１−３−アルキルスルフィニル、Ｃ１−３−アルキルスルホニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、（ヘト）アリール、又は（ヘト）アリールオキシで置換されていてもよい）；アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ、ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、３−オキソ−モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、２−オキソ−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４−アルキルカルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ３−６−シクロアルキルカルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４−アルキルスルホニル）−ピペラジン−１−イル、２−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、Ｃ１−４−アルキル−カルボニルアミノ、（ヘト）アリール−カルボニルアミノ、（ヘト）アリール−Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニルアミノ、ピロリジン−１−イル−カルボニルアミノ、ピペリジン−１−イル−カルボニルアミノ、モルホリン−４−イル−カルボニルアミノ、ピペラジン−１−イル−カルボニルアミノ、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−スルホニルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ−スルホニルアミノ、ピロリジン−１−イル−スルホニルアミノ、ピペリジン−１−イル−スルホニルアミノ、モルホリン−４−イル−スルホニルアミノ、ピペラジン−１−イル−スルホニルアミノ、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−スルホニルアミノ、（Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニルアミノ）カルボニルアミノ、（ヘト）アリールスルホニルアミノ、（ヘト）アリール−Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ヘト）アリールカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ヘト）アリール−Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｎ−（アミノカルボニル）−Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル）−Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｎ−［ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニル］−Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ヘト）アリールスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ヘト）アリール−Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、ピロリジン−１−イル−カルボニル、ピペリジン−１−イル−カルボニル、モルホリン−４−イル−カルボニル、ピペラジン−１−イル−カルボニル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニル、（ヘト）アリールアミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ヘト）アリールアミノカルボニル、（ヘト）アリール−Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ヘト）アリール−Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキルスルファニル、Ｃ１−３−アルキルスルフィニル、（ヘト）アリールスルホニル、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメチルスルフィニル、アミノスルホニル、Ｃ１−３−アルキル−アミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノスルホニル、ピロリジン−１−イル−スルホニル、ピペリジン−１−イル−スルホニル、モルホリン−４−イル−スルホニル、ピペラジン−１−イル−スルホニル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−スルホニル（ここで、上記飽和複素環及びシクロアルキル環は、フッ素、Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、又はヒドロキシより選択される１又は２個の基で場合により置換されている）を示し、Ｌ３及びＬ４は互いに結合しており、Ｌ５及びＬ６は、互いに独立して、かつそれぞれの場合において、それらが結合している２個の隣接するＣ原子と一緒になって、アリール又はヘテロアリール基が形成され、それが環式基Ｂに縮合し、そのアリール又はヘテロアリール基が、１、２又は３個の同一の又は異なるＲ１０で場合により置換されるように、互いに結合している（但し、アリールは、フェニル又はナフチルを意味し、ヘテロアリールは、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、又はピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル（ここで、前記ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジルにおいて、１又は２個のＣＨ基はそれぞれ、Ｎにより置き換えられている）、又はインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル（ここで、前記インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニルにおいて、１〜３個のＣＨ基はそれぞれ、Ｎにより置き換えられている）、又はテトラゾリルを意味し、但し、上記（ヘト）アリールは、上記で定義するアリール基、又は上記で定義するヘテロアリール基、又は１，２−ジヒドロ−２−オキソ−ピリジニル、１，４−ジヒドロ−４−オキソ−ピリジニル、２，３−ジヒドロ−３−オキソ−ピリダジニル、１，２，３，６−テトラヒドロ−３，６−ジオキソ−ピリダジニル、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−ピリミジニル、３，４−ジヒドロ−４−オキソ−ピリミジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−ピリミジニル、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−ピラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２，３−ジオキソ−ピラジニル、２，３−ジヒドロ−２−オキソ−インドリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾオキサゾリル、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−キノリニル、１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリニル、１，２−ジヒドロ−１−オキソ−イソキノリニル、１，４−ジヒドロ−４−オキソ−シンノリニル、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−キナゾリニル、１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−キナゾリニル、１，２−ジヒドロ−２−オキソキノキサリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−３−オキソ−キノキサリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２，３−ジオキソ−キノキサリニル、１，２−ジヒドロ−１−オキソ−フタラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−ジオキソ−フタラジニル、クロマニル、クマリニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル及び３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニルからなる群より選択される環（ここで、各前記環は、Ｒ１０より互いに独立して選択される１、２又は３個の置換基で場合により置換されている）であり、但し、各上記アルキル又はアルキレン部分は、分岐していても、分岐していなくてもよい）］で示される化合物、その互変異性体、立体異性体、その混合物、及びその塩（但し、以下の化合物（Ｍ１）〜（Ｍ４）：は除外する）。
請求項2
式Ｉ．１〜Ｉ．１０：［式中、架橋基−（ＣＨ２）ｏ−を含む一般式Ｉ．１〜Ｉ．１０のＣ５＋ｍ＋ｎ−アザシクロアルケンコア構造は、Ｒ１１及びＲ１２からなる群より互いに独立して選択される１、２個又はそれ以上の置換基で場合により置換されており、また式中、環Ａ及びＢならびにｍ、ｎ、ｏ、Ｒ１１、Ｒ１２は、請求項１に定義のとおりである］の１つ以上より選択される一般式を特徴とする、請求項１に記載の化合物、それらの互変異性体、それらの立体異性体、その混合物及びその塩（但し、請求項１に定義の化合物（Ｍ１）、（Ｍ２）、（Ｍ３）及び（Ｍ４）は除外する）。
請求項3
環Ｂを含む窒素が、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、アゼパン−１−イル、アゾカン−１−イル、アゼチジン−１−イル（ここで、１個の−ＣＨ２−基は、Ｏ、Ｓ、ＮＲＮ、カルボニル、又はスルホニルにより置き換えられている）、あるいはピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、アゼパン−１−イル、アゾカン−１−イル（ここで、これらは、部分又は完全不飽和であってもよく、１又は２個の−ＣＨ２−基は、互いに独立して、Ｏ、Ｓ、カルボニル、又はスルホニルにより置き換えられており、１個の−ＣＨ２−基は−ＮＲＮ−により置き換えられていてもよい）、アザ−ビシクロヘプタ−Ｎ−イル、アザ−ビシクロオクタ−Ｎ−イル、アザ−ビシクロノナ−Ｎ−イル、アザ−ビシクロデカ−Ｎ−イル、ビシクロウンデカ−Ｎ−イル、ビシクロドデカ−Ｎ−イル（ここで、各々は部分不飽和であってもよく、各々において、１又は２個の−ＣＨ２−基は、Ｏ、Ｓ、−ＮＲＮ−、カルボニル、又はスルホニルにより互いに独立して置き換えられていてもよく、また、各々において、１個の−ＣＨ＝基は、−Ｎ＝により置き換えられていてもよい）、アザ−トリシクロノナ−Ｎ−イル、アザ−トリシクロデカ−Ｎ−イル、アザ−トリシクロウンデカ−Ｎ−イル、アザ−トリシクロドデカ−Ｎ−イル、アザ−トリシクロトリデカ−Ｎ−イル、アザ−トリシクロテトラデカ−Ｎ−イル（ここで、各々において、１又は２個の−ＣＨ２−基は、Ｏ、Ｓ、ＮＲＮ、カルボニル、又はスルホニルにより互いに独立して置き換えられていてもよく、また、各々において、１個の−ＣＨ＝基は、−Ｎ＝により置き換えられていてもよい）［ここで、各上記環Ｂは、Ｌ１より互いに独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、各上記環Ｂは、Ｌ２より互いに独立して選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、各上記環Ｂの２個の隣接するＣ原子は、Ｌ３及びＬ４で置換されていてもよく、またここで、各上記環Ｂの２個の隣接するＣ原子は、Ｌ５及びＬ６で置換されていてもよく、ここで、ＲＮ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、Ｌ６は、請求項１に定義のとおりである］を示す、請求項１又は２に記載の化合物。
請求項4
環Ａが、ベンゾ、ピリド、ピロロ、フロ、チエノ、ピリダジノ、ピリミド、又はピラジノ環（ここで、各前記環は、Ｒ１より互いに独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており、また、ここで、各前記環の２個の隣接するＣ原子は、Ｒ２及びＲ３で場合により置換されている）、あるいはピラゾロ、オキサゾロ、チアゾロ、又はイミダゾ環（ここで、各々は、Ｒ１で場合により置換されており、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、請求項１に定義のとおりである）を示す、請求項１、２又は３に記載の化合物。
請求項5
無機又は有機酸もしくは塩基との、請求項１〜４の少なくとも一つに記載の化合物の生理学的に許容しうる塩。
請求項6
請求項１〜４の少なくとも一つに記載の化合物又は請求項５に記載の生理学的に許容しうる塩を、場合により１つ以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に含む医薬組成物。
請求項7
代謝障害などの、酵素１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１を阻害することにより影響されうる疾患又は状態の治療又は予防用の、請求項１で除外した化合物を含む、請求項１〜４の少なくとも一つに記載の化合物又は請求項５に記載の生理学的に許容しうる塩。
請求項8
代謝障害などの、酵素１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１を阻害することにより影響されうる疾患又は状態の治療又は予防に適した医薬組成物を調製するための、請求項１で除外した化合物を含む、請求項１〜４の少なくとも一つに記載の少なくとも１つの化合物又は請求項５に記載の生理学的に許容しうる塩の使用。
請求項9
請求項１〜４のいずれかに記載の一般式Ｉの化合物又は請求項５に記載の生理学的に許容しうる塩の調製方法であって、一般式II：［式中、基Ａ、Ｘ、ｍ、ｎ及びｏは、請求項１に定義のとおりである］、又は一般式III：［式中、Ｂは、請求項１に定義のとおりである］で示されるアミンの１つを、炭酸誘導体Ｙ−ＣＯ−Ｙと反応させて、中間体として、一般式IV又はＶ：のいずれかの化合物を得て、それを場合により単離し、また場合により精製し、そして式IV又はＶの中間体を、式III又はIIの他のアミンと反応させて、式Ｉ：［式中、Ｙは脱離基であり、特にフッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ２−４−アルケニルオキシ、Ｃ２−４−アルキニルオキシ、部分又は完全フッ素化Ｃ２−１０−アルコキシ、オキシアリールトリアゾール、オキシヘテロアリールトリアゾール、ヘテロアル−Ｎ−イル、３−メチル−イミダゾール−１−イル、スクシニル−Ｎ−オキシ、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）アミノカルボニルオキシ、ピロリルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ、モルホリニルカルボニルオキシ、アリールオキシ、又はヘテロアリールオキシを示す（但し、上記基の定義に記載のアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、単独で又は別の基の一部としてのいずれにおいても、フッ素、塩素、Ｃ１−３−アルキル、及びＣ１−３−アルコキシより互いに独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、但し、上記基の定義に記載のアリール基は、単独で又は別の基の一部としてのいずれにおいても、フェニル又はナフチルを示し、上記基の定義に記載のヘテロアリール基は、単独で又は別の基の一部としてのいずれにおいても、ピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルを示し、ここで、アリール及びヘテロアリール基の両方は、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ、ニトロ、シアノ、及びジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ基より互いに独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており、但し、Ｙ−ＣＯ−Ｙ中の２つのＹは、同一であっても異なっていてもよく、但し、第１のＹが２つのアミンのうちの１つで置き換えられた後、置き換えられるべき第２のＹをより反応性の強いＹに変換してもよい）］の化合物を、場合により、有機塩基又は別の添加剤の存在下で得て、そして、必要であれば、上記反応に使用される任意の保護基を同時に又は続いて開裂し、所望であれば、そのようにして得た一般式Ｉの化合物を、その立体異性体に分割し；所望であれば、そのようにして得た一般式Ｉの化合物を、その塩に、特に薬学的使用のため、その生理学的に許容しうる塩に変換することを特徴とする、調製方法。